[发明专利]一种Isoforrensin A衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

一种Isoforrensin A衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，Isoforrensin A衍生物的结构如式(I)所示。式(I)所述Isoforrensin A衍生物的制备方法，包括1)将Isoforretin A，DMAP溶于二氯甲烷，加入三乙胺，保温0℃～5℃下滴加3‑氯丙酰氯，滴毕后将反应液升温至20℃～25℃并搅拌反应；2)至TLC检测反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取水层三次，合并有机层，有机层用稀盐酸洗涤三次，饱和食盐水洗涤三层。收集有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得粗品。粗品经快速硅胶柱色谱纯化得纯品目标产物式(I)化合物。

技术领域：

本发明涉及一种新型二萜类化合及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术：

中国专利申请CN106631804A公开了一种提取自香茶菜属植物的化合物如下式(Isoforresin A，简称Iso A)，该化合物为一种对应-贝壳杉烷二萜衍生物，该申请中指出IsoA是硫氧还蛋白-1抑制剂((thioredoxin-1，简称Trx-1)，先期的研究表明，Trx-1在许多肿瘤细胞和肿瘤组织中异常高表达，因此，筛选新的Trx1选择性抑制剂是医药研发的重要需求，它们可能是极为有效的治疗肿瘤及其他Trx1介导的疾病的药物。实验结果表面IsoA对部分肿瘤细胞具有一定抑制效果，且能够延长肝癌荷瘤小鼠的生存期，但IsoA的抗癌谱较窄，仅对肝癌等少数几种肿瘤治疗效果明显。因此在IsoA基础上进行结构改性提供一种对不同肿瘤具有抑制效果的对应-贝壳杉烷二萜衍生物成为现有技术中亟待解决的问题。

发明内容

我们在现有的Iso A基础上通过化学改性得到一种新的化合物，并惊奇的发现可以明显提高其抗癌效果。

为解决前述技术问题本发明采用的技术方案是，提供一种Isoforrensin A衍生物，其特征在于所述一种Isoforrensin A衍生物的结构如式(I)所示

本发明还提供了式(I)所述Isoforrensin A衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤，

1)将Isoforretin A，DMAP溶于二氯甲烷，加入三乙胺，保温0℃～5℃下滴加3-氯丙酰氯，滴毕后将反应液升温至20℃～25℃并搅拌反应。

2)至TLC检测反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取水层三次，合并有机层，有机层用稀盐酸洗涤三次，饱和食盐水洗涤三层。收集有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得粗品。粗品经快速硅胶柱色谱纯化得纯品目标产物式(I)化合物；

所述Isoforretin A、DMAP、三乙胺和3-氯丙酰氯的摩尔比为1:0.15～0.25：2～4：2～4。

本发明还提供了如式(I)所示Isoforrensin A衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明还提供了如式(I)所示Isoforrensin A衍生物在制备抗胃癌药物中的应用。

本发明还提供了一种药物组合物，其特征是所述药物组合物包括式(I)所示Isoforrensin A衍生物。

本发明还提供了一种药物制剂，包含治疗有效量的式(I)所示Isoforrensin A衍生物以及药学上可接受的赋形剂。

在研究中我们发现，将Iso A进行氯丙酰化后的得到的式(I)化合物，能够显著提高对Trx1的体外抑制活性，在对肿瘤细胞的体外抑制实验中，对胃癌细胞等表现出了更好的抑瘤效果，基于体外抑制实验的结果，在对胃癌荷瘤小鼠的抑瘤实验中，采用式(I)化合物给药的实验小鼠与采用同样剂量Iso A的实验小鼠相比，表现出了更好的抑瘤效果，说明式(I)所示化合物在经过化学改性后，显著提高了对胃癌的抑制效果，具有制成新的胃癌治疗药物的潜力。。

具体实施方式