[发明专利]一种依匹哌唑衍生物及其制备方法

说明书

本发明提供一种依匹哌唑衍生物及其制备方法，该依匹哌唑衍生物的化学结构式表述为该依匹哌唑衍生物由依匹哌唑、(HCHO)_m与第一碱性催化剂反应制得N‑羟甲基依匹哌唑；再由N‑羟甲基依匹哌唑与烷基甲酰氯化合物在第二碱性催化剂作用下反应制得。本发明的依匹哌唑衍生物的半衰期延长，能够降低给药频率；该制备方法所制备的依匹哌唑衍生物杂质低、成本也低。

技术领域

本发明涉及精神药物，更具体地，涉及一种依匹哌唑衍生物及其制备方法。

背景技术

依匹哌唑(brexpiprazole)的化学名称为7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，为五羟色胺-多巴胺活性调节剂(SDAM)，具有多巴胺D2受体部分激动作用和5-HT1A部分受体激动作用，另外还有5-HT2A受体拮抗作用。依匹哌唑由日本大冢制药和Lundbeck共同开发，2015年7月10日，美国FDA批准了依匹哌唑用于重度抑郁辅助治疗和精神分裂症治疗。依匹哌唑其化学结构式如式I所示：

依匹哌唑与5-HT受体的亲和力增加，对D2受体的活性有所降低，耐受性表现更好；在精神分裂症的阴性症状和认知功能方面的疗效有更好的趋势，用于抑郁症的辅助治疗时，起效快，治疗2周后与安慰剂组相比即有显著性差异。

此外，精神病患者(抑郁症、精神分裂症、老年痴呆等)由于在认识、情感、意志、动作行为等心理活动有别于常人，会不同程度地影响正常的学习、工作、生活，导致这些精神病患者服药顺应性差，难于确保患者是否按时接受了规定剂量的药物。治疗重度抑郁症或精神分裂症的依匹哌唑片半衰期短、需每天给药一次，同时存在生物利用度低的问题。

现有技术未公开依匹哌唑前药/衍生物的有关信息，目前公开的信息集中在依匹哌唑的制备方法方面，如中国专利CN101155804，公开日2008年4月2日，公开了一种以7-羟基-1H-喹啉-2-酮和1-溴-4-氯丁烷为起始原料，首先制备得到产物7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮再与1-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪反应得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮。化学反应式为：

中国专利CN103717587，公开了一种1-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪的制备方法，该方法是申请人大塚制药株式会社对中国专利CN101155804的进一步改进。该方法以苯并[b]噻吩衍生物与哌嗪衍生物反应得到，如4-氯苯并[b]噻吩与哌嗪制备得到1-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪。

大塚制药株式会社上述2件专利也存在不足之处：(1)制备7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮采用的原料为1-溴-4-氯丁烷，溴和氯均能参与化学反应，会形成少量的7-(4-溴丁氧基)-1H-喹啉-2-酮杂质，降低中间体7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮的纯度和收率；(2)1-溴-4-氯丁烷物料价格较高，使得成品依匹哌唑的生产成本高；(3)4-氯苯并[b]噻吩与哌嗪制备1-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪易产生杂质，副反应较多，易生成杂质1和杂质2且很难除去，并且该反应需使用钯催化剂，反应条件较苛刻。杂质1和杂质2的化学结构式如下：

中国专利CN105175401A公开日2015年12月23日，公开了以下合称路线：

该方法改进点在于采用BOC酸酐对哌嗪进行了单保护，克服了因哌嗪结构中的2个N原子同时参与反应导致的副产物杂质多的问题。该制备方法的不足的之处在于反应选择性不高、依匹哌唑收率低。

中国专利CN104447723A，公开日2015年3月25日，公开了一种新的合称路线：