[发明专利]普瑞巴林及其中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种普瑞巴林及其中间体的合成方法。本发明通过简单易得的反应原料及手性配体合成得到了普瑞巴林中间体，并进一步合成了普瑞巴林。本发明提供的普瑞巴林的合成方法成本低、步骤简单、操作安全、副产物少、后处理简单、中间产物和终产物均易于纯化、总收率较高、纯度也较高、易于实现工业化生产。

技术领域

本发明涉及普瑞巴林及其中间体的合成方法。

背景技术

普瑞巴林(Pregabalin)，是一种白色或近乎于白色结晶粉末的化学品。化学名称(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，分子式为C₈H₁₇NO₂，分子量为325.4242。普瑞巴林为抗癫痫药，临床上主要治疗带状疱疹后神经痛。普瑞巴林为γ- 氨基丁酸(GABA)类似物，结构和作用与加巴喷丁相似，具有抗癫痫、镇痛和抗焦虑活性。普瑞巴林的抗癫痫作用机制尚不明确。在实验室研究中，普瑞巴林对各种癫痫模型均有抗惊厥活性；动物模型的活性谱与加巴喷丁的活性谱相似，但普瑞巴林的活性为加巴喷丁的3～10倍。

目前，已经报道的普瑞巴林的主要合成路线如下：

1、文献Bioorg Med Chem Lett 1994,4(6):823；Org Process Res Dev 1997, 1(1):26中记载：

该路线通过手性辅基的引入解决了目标分子的手性问题，缺陷在于需要使用正丁基锂和超低温，氨基是通过叠氮化物还原得到，存在很大的安全隐患，而且路线较长不利于产业化。

2、专利WO 2011124934(Priority date:2010-04-08)，WO 1996040617 (Prioritydate:1995-06-07)中记载：

该路线中用到氰化钾剧毒品，而且是在最后一步手性拆分，大大降低产率，照成大量原材料浪费增加无谓的排放收率低、污染环境、不利于工业化生产等缺陷。

3、专利WO 2008062460(Priority date:2006-10-06)中记载：

该路线通过手性拆分解决了目标分子中的手性，需要采用剧毒品氰化钠，合成路线偏长。因此该路线也存在原料成本高、步骤繁琐、副产物多且分离困难、后处理复杂、收率低、污染环境、不利于工业化生产等缺陷。

4、专利WO 2014072785(Priority date:2012-11-07)中记载：

该路线要用微生物酶拆分，照成生产体系巨大，因此该路线存在原料成本高、步骤繁琐、操作条件苛刻、对设备要求较高、存在安全隐患、后处理复杂、收率低、不利于工业化生产等缺陷。

上述各条路线，在原料或者工艺方面都存在很大的不足，给普瑞巴林的工业化生产带来一定的困难。

因此，发展出成本低、步骤简单、操作安全、副产物少、后处理简单、中间产物和终产物均易于纯化、总收率较高、纯度也较高、易于实现工业化生产的普瑞巴林的制备方法是本领域亟待解决的问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中普瑞巴林的制备方法存在成本高、步骤繁琐、操作条件苛刻、对设备要求较高、存在安全隐患、副产物多且分离困难、后处理复杂、收率低、污染环境、不利于工业化生产等缺陷，而提供了普瑞巴林及其中间体的合成方法。本发明的普瑞巴林的合成方法成本低、步骤简单、操作安全、副产物少、后处理简单、中间产物和终产物均易于纯化、总收率较高、纯度也较高、易于实现工业化生产。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。