[发明专利]一种含有盐酸沙格雷酯中间体二甲胺检测方法

说明书

本发明公开一种盐酸沙格雷酯中间体C中二甲胺和盐酸二甲胺检测方法，方法简单，精密度，准确度，重现性及耐用性良好。可用于盐酸沙格雷酯原料药中间体C，即1‑(二甲基氨基)‑3‑[2‑[2‑(3‑甲氧基苯基)乙基]苯氧基]‑2‑丙醇盐酸盐中二甲胺和盐酸二甲胺的检测。

技术领域

本发明属于药物检测领域，具体涉及一种含有盐酸沙格雷酯中间体中二甲胺的检测方法。

背景技术

盐酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride)是5-羟色胺(5-HT2)受体阻滞剂，可特异性地与5-HT2受体结合。5-羟色胺(5-HT)作为一种血管活性物质于1955年被首次提出。5-HT广泛存在于动物体内，尤其在心血管系统，除一小部分被重新摄取并储存在血小板中外，几乎所有的5-HT均被肝脏和肺脏的内皮细胞灭活。盐酸沙格雷酯可以特异性地与5-HT2受体结合，表现出对0血小板及血管平滑肌上的受体的特殊的拮抗作用。因而表现出抗血小板作用及抑制血管收缩的作用，发挥一系列生物学效应。盐酸沙格雷酯为抗血栓形成药，主要用于改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛，以及冷感等缺血性症状，治疗糖尿病并发症状。这些作用在临床上用于治疗外周血管性疾病慢性缺血性血管闭塞症等血管性疾病。

盐酸沙格雷酯片是仿制原研药安步乐克，该药是1993年7月由日本三菱制药公司上市，我国1998年批准进口该片剂，获行政保护，目前行政保护已过期。 2006年4月底该药专利到期，但至目前国内企业没有该品仿制药通过申报。随着生活水平的提高和老龄化社会的到来，慢性动脉闭塞症是一种常见的中老年血管性疾病，其发病率呈上升趋势，市场对治疗慢性动脉闭塞症的药物有旺盛需求。以往所用药物都是单纯抑制血小板凝集，且选择性不强或单纯扩张血管。

盐酸沙格雷酯具有强大的选择性抑制血小板聚集作用，同时又有明确的血管扩张作用。近年来该药在血管内皮保护、防止血管平滑肌增生、冠心病等方面的研究也被临床医生所关注。慢性动脉闭塞性疾病临床上可分为动脉粥样硬化闭塞病(arteriosclerosisobliterans，ASo)和血栓闭塞性脉管炎(thromboangiitis obliterans，TAO)，二者发病机制不尽相同，但都表现为外周动脉闭塞。各种类型的糖尿病都可发生大血管和微血管病变，大血管并发症的主要病理过程是动脉粥样硬化。糖尿病患者动脉粥样硬化的发生与非糖尿病患者群相比，其发病早、范围广、病情重。我国有大量患者需要治疗，国产盐酸沙格雷酯如能上市，使患者多一种药物选择，定会对进口产品造成冲击，降低售价，减低患者的治疗成本，将大大降低患者的经济负担，因此盐酸沙格雷酯上市后将会创造良好的经济效益和社会效益。

现有沙格雷酯的合成路线如下:

如其中中间体C，在路线中接近终产品，故其质量的好坏，将显著影响终产品，盐酸沙格雷酯原料药的质量。

上述路线中，二甲胺为中间体C的反应原料之一，同时二甲胺和盐酸同时参与反应，不可避免会产生盐酸二甲胺，二者的不可避免的会在中间体C中有所残留，同时会参与后续反应，对盐酸沙格雷酯原料药的质量产生影响。

目前尚无对中间体C中二甲胺检测方法的研究公开。

发明内容

本发明人对盐酸沙格雷酯中间体C进行了深入研究，发现其中的有关杂质，包括起始原料，二甲胺和盐酸二甲胺，本发明为控制中间体C的质量，需要对二甲胺和盐酸二甲胺进行限量，为此需要寻找二甲胺和盐酸二甲胺的检测方法，本发明经过筛选获得一种盐酸沙格雷酯中间体C及其杂质的气相色谱检测方法，所述方法包括以下步骤：

1)供试品溶液的制备：称取中间体C置顶空瓶中，加二甲基亚砜，氢氧化钾，压盖密封，作为供试品溶液。

2)对照品溶液的制备：称取二甲胺对照品，加二甲基亚砜制成溶液，置顶空瓶中，加氢氧化钾，压盖密封，作为对照品溶液；

3)测定方法：