[发明专利]一种液相球形载体及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种液相球形载体及其制备方法和应用，具体公开了一种用于液相合成的球形载体，其具有如式I所示的结果式：其中，R为功能性基团，优选为选自具有羟基、氨基、羧基或卤素的基团。本发明的液相合成载体可以用于多肽的液相合成，其制备方法简单，合成效率高。

技术领域

本发明涉及多肽合成领域，具体涉及一种液相球形载体及其制备方法和应用。

背景技术

多肽合成已经有100多年的历史了，现阶段主要有传统的固相合成方法和液相合成方法。这两类方法都具有不同的缺点。传统液相合成方法反应步骤多、分离方法困难、后处理繁琐，合成周期长等缺点；每次接肽以后都要进行分离纯化或结晶以除去未反应的原料或者反应的副产物，这种操作相当费时而且麻烦，并且由操作带来的损失也很大；为了克服这些缺点，Merrifield于1963年首先发展了固相多肽合成的方法。固相合成的方法可以避免繁琐的分离提纯的步骤，与液相的方法相比具有明显的优越性：(1)多肽合成过程中，肽链连接于不溶性载体上，因此产物肽也是不溶的，易洗涤易过滤；(2)反应中可以加入过量的反应物使反应趋于完全，而过量的试剂和副产物可以通过洗涤和过滤除去；(3)整个反应在同一容器中进行，避免了液相法合成中的多次沉淀、洗涤、分离造成的机械损失，操作简便快捷；(4)操作具有很强的重复性，有利于多肽合成反应的自动化。现阶段多肽合成多采用固相合成方法。但是固相合成需要使用固相载体树脂，目前主要的固相载体树脂有：聚苯乙烯—二乙烯苯交联树脂；聚酰胺树脂；聚乙烯一乙二醇类树脂等。固相法合成多肽由于无法对中间反应步骤进行有效监控、过程中产生的杂质进行有效分离，导致终产物中杂质成分复杂，分离纯化难度较大；由于使用到固相载体，合成规模受到树脂取代度等、树脂粒度、机械性能等因素影响，合成规模一般明显小于液相方法。

聚苯乙烯和二乙烯苯交联树脂的结构单元

对于传统液相合成法合成长肽常常比较困难，工作量大，分离提纯工作困难，在长肽合成中一般选用其他方法进行多肽合成。传统固相合成法一般采用聚合物为载体，在载体上引入相关的官能团，然后进行一系列衍生可以用于合成不同基团的多肽，但是对于固相法由于载体是一个聚合物，对其结构表针具有一定的困难，官能团在树脂表面分布不均匀，存在缺陷。这些缺陷会导致偶联困难和杂质产生，对于长肽合成尤为困难，发展新的载体成为固相合成一个重要任务。近些年为了改进传统固相合成方法的缺点，科学家们发明了一类采用液相合成和固相载体相结合的方法进行多肽化合物合成。通过设计具有特定结构的液相载体，在液相中进行氨基酸偶联，结合固相合成和液相合成中间体纯化和后处理方法进行多肽合成。这类方法可以大大提高固相合成的生产规模和中间体的纯度。实现多肽合成规模的放大，大大提高生产效率。但是寻找合适和空间位阻小的固相载体比较困难，无论是固相载体合成法、还是液相载体合成法寻找好的载体化合物十分关键。

固相载体表面分布不均匀，固相树脂载体颗粒大小不同，市面上购买的树脂都是在一个粒度范围的产品，树脂在生产过程中常常会导致机械破坏，出现裂缝、塌陷等，且在应用过程中不能有效监测反应；液相载体一般都是平面型的分子，随着肽链的增长肽链残基间的位阻加大，副反应也会增加，影响合成效率。根据实验发现氯代富勒烯具有很好的性能，一方面富勒烯分子是一个规则的球形结构，官能团分布在球的表面，每个官能团的位置均可以监测，另一方面球表明官能团在偶联过程中随着肽链增长分子间阻力增长慢，使得分子空间利用率得到最大化。

C₆₀Cl₆的分子结构式

固相合成载体表面取代基无法进行有效监测，载体粒度分布不均匀，载体表面存在塌陷，影响反应效率，随着肽链增长多肽在固相载体表面位阻增大。常见的固相载体的官能团如下：

发明内容

为了解决上述问题，本发明一个方面提供了一种用于液相合成的球形载体，其具有如式I所示的结果式：