[发明专利]反式-1-羟基-1-(三氟甲基)-3-氨基环丁烷盐酸盐的中间体及制备方法和应用

说明书

本发明首次公开了一种合成反式‑1‑羟基‑1‑(三氟甲基)‑3‑氨基‑环丁烷盐酸盐的关键中间体及其制备方法和应用，包括以下步骤：以3‑羟基‑3‑(三氟甲基)环丁烷‑1,1‑二羧酸二异丙酯(化合物II)为原料，先通过羟基保护；二酯基双水解后脱羧；再经过Curtius重排得到反式(trans‑)构型与顺式(cis‑)构型的比例为78.3∶21.7，高选择性合成得到反式(trans‑)构型化合物I，通过结晶分离得到反式构型的化合物I；再脱保护基制得反式‑1‑羟基‑1‑(三氟甲基)‑3‑氨基环丁烷盐酸盐(化合物VIII)。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及反式-1-羟基-1-(三氟甲基)-3-氨基环丁烷盐酸盐的中间体及制备方法和应用。

背景技术

反式-1-羟基-1-(三氟甲基)-3-氨基环丁烷盐酸盐是医药合成的一种重要中间体。可以用来制备一种代谢型谷氨酸受体(mGluR5)变构调节剂，广泛应用于新型抗精神分裂症药物的研究，因此具有广阔的市场前景。

文献Ange.Chem.Inte.Edit.，52(2013)：1486-1489中报道了化合物XI的合成方法：

试剂和条件：(a)NaH，苄溴，DMF，25℃，18h，收率：98％；(b)KOH，异丙醇，回流，3h，HCl，收率：64％；(c)叠氮磷酸二苯酯，三乙胺，甲苯，80℃，5h，叔丁醇，15h，收率：39％；(d)6N HCl，回流，6h，收率：72％。

该方法报道了以3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1,1-二羧酸二异丙酯(化合物II)为原料，经过羟基保护得到化合物IV-1；经过单水解得到化合物IX；羧酸发生Curtius重排得到的化合物X；最后再脱保护制备化合物XI，四步收率为17.6％。其中化合物IX制备化合物X步骤中，得到顺式(cis-)和反式(trans-)两个构型，反式(trans-)构型与反式(cis-)构型的比例为33.3∶66.7。

文献Org.Lett.，13(2011)：1646-1649中报道了如下合成方法：

试剂和条件：(e)TBAF，三氟甲基三甲基硅烷，H₂O/THF，0℃～室温，30min，收率80％。

该方法羰基与三氟甲基三甲基硅烷发生亲核加成后，生成了顺式-1-羟基-1-(三氟甲基)-3-三甲基硅基环丁烷。其中反应得到了顺式(cis-)和反式(tran-)两个构型，反式(trans-)构型与顺式(cis-)构型的比例为6∶94。

现有文献和专利报道中，关于1-位取代的3-三氟甲基-3-羟基环丁烷的制备，得到反式(trans-)和顺式(cis-)两个构型，其中大部分都是顺式(cis-)构型。

专利US20130345204中公开了化合物XVI：

化合物VIII可以用来制备化合物XVI，化合物XVI是一种代谢型谷氨酸受体(mGluR5)变构调节剂。

发明内容

发明目的：本发明的目的是针对现有技术合成3-取代-1-羟基-1-(三氟甲基)环丁烷类似化合物时，生成顺式(cis-)和反式(trans-)两个构型，而其中主要成分为顺式(cis-)构型的现状，提供了高选择性合成反式-1-羟基-1-(三氟甲基)3-氨基环丁烷盐酸盐的制备方法，该方法操作简便、收率高，适于大规模制备。

本发明提供了一种结构式(I)的化合物：

其中：R₁为H、苄基、对甲氧苄基或者3,4-二甲氧苄基；R₂为H、叔丁氧羰基或者苄氧羰基。