[发明专利]一种用于多肽液相合成载体的化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种用于多肽液相合成载体的化合物及其制备方法和用途，具体公开了作为多肽液相载体的环酮化合物，其结构如式I或II所示：其中，X选自H、F、Cl、Br、I或带有羟基、氨基、羧基、卤素的基团。

技术领域

本发明涉及多肽合成领域，具体涉及一种用于多肽液相合成载体的化合物及其制备方法和用途。

背景技术

多肽合成已经有100多年的历史了，现阶段主要有传统的固相合成方法和液相合成方法。这两类方法都具有不同的缺点。传统液相合成方法反应步骤多、分离方法困难、后处理繁琐，合成周期长等缺点；每次接肽以后都要进行分离纯化或结晶以除去未反应的原料或者反应的副产物，这种操作相当费时而且麻烦，并且由操作带来的损失也很大；为了克服这些缺点，Merrifield于1963年首先发展了固相多肽合成的方法。固相合成的方法可以避免繁琐的分离提纯的步骤，与液相的方法相比具有明显的优越性：(1)多肽合成过程中，肽链连接于不溶性载体上，因此产物肽也是不溶的，易洗涤易过滤；(2)反应中可以加入过量的反应物使反应趋于完全，而过量的试剂和副产物可以通过洗涤和过滤除去；(3)整个反应在同一容器中进行，避免了液相法合成中的多次沉淀、洗涤、分离造成的机械损失，操作简便快捷；(4)操作具有很强的重复性，有利于多肽合成反应的自动化。现阶段多肽合成多采用固相合成方法。但是固相合成需要使用固相载体树脂，目前主要的固相载体树脂有：聚苯乙烯—二乙烯苯交联树脂；聚酰胺树脂；聚乙烯一乙二醇类树脂等。固相法合成多肽由于无法对中间反应步骤进行有效监控、过程中产生的杂质进行有效分离，导致终产物中杂质成分复杂，分离纯化难度较大；由于使用到固相载体，合成规模受到树脂取代度等、树脂粒度、机械性能等因素影响，合成规模一般明显小于液相方法。常用的固相合成树脂通常偶联linker，以方便氨基酸的偶联，其中常见的linker-树脂有wang树脂，氨基树脂、三苯甲基氯树脂。

近些年为了改进传统固相合成方法的缺点，科学家们发明了一类采用液相合成和固相载体相结合的方法进行多肽化合物合成。通过设计具有特定结构的液相载体，在液相中进行氨基酸偶联，结合固相合成和液相合成中间体纯化和后处理方法进行多肽合成。这类方法可以大大提高固相合成的生产规模和中间体的纯度。实现多肽合成规模的放大，大大提高生产效率。(Tetrahedron 67(2011)

6633-6643，Org.Lett.17(2015)4264-4267))。现有技术中已经报道过多种液相合成载体，其结构如下所示：

由于目前传统的多肽合成方法都存在一些缺点，制约了多肽大规模的生产。现阶段多肽固相合成受合成规模限制，每批次合成规模一般小于1mmol。随着多肽药物的发展多肽需求量逐渐增大，大规模生产多肽成为行业发展的新趋势。发展新的多肽合成方法具有重要的产业化意义。

发明内容

为了改进固相合成方法的缺点，发明人发现了一类稠环化合物也可以作为多肽液相载体，用于多肽液相合成。

弯曲环酮的载体底物1弯曲环酮的载体底物2直线环酮的载体底物3

因此，本发明一个方面提供了一种作为多肽液相载体的环酮化合物，其结构如式I或II所示：

其中，X选自H、F、Cl、Br、I或带有羟基、氨基、羧基、卤素的基团。

在本发明的技术方案中，所述X选自H、F、Cl、Br、I、

在本发明的技术方案中，式I化合物优选为

在本发明的技术方案中，式II化合物优选为