[发明专利]合成(S)-N′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼的方法

说明书

本发明公开一种合成(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼的方法，步骤包括：(1)首先将(S)‑2‑苄氧基丙酸与乙二胺反应，得(S)‑2‑(1‑苄氧基乙基)‑4，5‑二氢‑1H‑咪唑；(2)将(S)‑2‑(1‑苄氧基乙基)‑4，5‑二氢‑1H‑咪唑溶于无水乙醇，然后在氮气保护下加入金属钠搅拌反应；反应完毕后除去乙醇，残余物在氮气保护下缓慢加入到饱和草酸溶液中，搅拌均匀后回流反应，反应完毕后萃取、干燥、过滤，除去溶剂得(S)‑2‑苄氧基丙醛；(3)将(S)‑2‑苄氧基丙醛与甲酰肼反应，反应完成后除去溶剂，然后后处理得到产物(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼。具有不使用价格昂贵且不安全的有机铝化合物，制备成本低，后处理简单，操作简便的优点。

技术领域

本发明涉及泊沙康唑中间体合成技术领域，具体设计一种合成(S)-N′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼的方法。

背景技术

泊沙康唑(化学名：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基) 氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮， 英文名：Posaconazole)，结构式如下式所示：

由美国先灵葆雅公司研制，2006年9月美国FDA批准上市，是一种高亲脂性广谱 三唑类抗真菌药。商品名为Noxafil(诺科飞)，口服混悬剂，主要用于预防十三岁及 以上患者侵入式曲霉菌和念珠菌感染，以及治疗口咽部念珠菌感染和对氟康唑和伏立康 唑耐药的口咽部念珠菌感染。

(S)-N′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼是合成泊沙康唑的中间体，其结构式如下式 所示：

PCT国际专利申请WO 2013042138公开了由(S)-2-苄氧基丙酸合成(S)-N′-(2- 苄氧基亚丙基)甲酰肼的方法，如下所示：

该方法制备步骤长、副反应多、产率低，更为突出的是其制备过程要用到价格昂贵并且后处理时很容易着火的二异丁基氢化铝，反应条件需要无水条件甚为苛刻，导致(S) -N′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼的生产危险性大，成本高。

发明内容

本发明针对上述现有技术的不足，提供一种不使用价格昂贵且不安全的有机铝化合 物，制备成本低，后处理简单，操作简便的合成(S)-N′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼 的方法。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种合成(S)-N′-(2-苄氧 基亚丙基)甲酰肼的方法，合成路径为：

本发明上述合成(S)-N′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼的方法，该合成方法的具体 合成步骤包括：

(1)首先将(S)-2-苄氧基丙酸与乙二胺反应，得(S)-2-(1-苄氧基乙基)-4， 5-二氢-1H-咪唑；

(2)将(S)-2-(1-苄氧基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑溶于无水乙醇，然后在氮气 保护下加入金属钠搅拌反应；反应完毕后除去乙醇，残余物在氮气保护下缓慢加入到饱 和草酸溶液中，搅拌均匀后回流反应，反应完毕后萃取、干燥、过滤，除去溶剂后得(S) -2-苄氧基丙醛；

(3)将(S)-2-苄氧基丙醛与甲酰肼反应，反应完成后除去溶剂，然后后处理得 到最终产物(S)-N′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼。

本发明步骤(1)中(S)-2-苄氧基丙酸与乙二胺的摩尔比为1:0.8-1.5，优选为1:1-1.2； 采用上述配比结构的原料搭配，可以提高中间产物的产率和反应完成度，同时降低副产 物的产生。