[发明专利]一种具有非小细胞肺癌选择性抑制作用的1;8-萘二甲酰亚胺衍生物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有非小细胞肺癌选择性抑制作用的1,8‑萘二甲酰亚胺衍生物及其合成方法和应用。所述1,8‑萘二甲酰亚胺衍生物的合成方法主要包括以下步骤：取氨萘非特和4‑氟苯甲酰氯溶解于有机溶剂中，进行反应，反应结束后除去溶剂，即得目标物粗品。申请人的试验表明，该衍生物具有显著生物活性，特别是对非小细胞肺癌细胞株HCC‑827及其它肿瘤细胞株均具有显著的抑制活性，而且对人正常细胞的毒副作用更小，有望开发成靶向治疗药物。本发明所述1,8‑萘二甲酰亚胺衍生物的结构如下式(I)所示：

技术领域

本发明涉及一种具有非小细胞肺癌选择性抑制作用的1,8-萘二甲酰亚胺衍生物及其合成方法和应用，属于医药技术领域。

背景技术

萘酰亚胺类衍生物具有独特的平面刚性结构，使其拥有较强的嵌入DNA 的能力，越来越多的研究显示萘二甲酰亚胺及其衍生物具有很好的抗肿瘤活性，其对DNA分子具有较高的亲和力，能通过插入作用与DNA结合，在体外抑制肿瘤细胞生长的实验中展现出微摩尔级别的IC₅₀，但它们对正常细胞的毒副作用也较大。

目前，已进入临床研究的萘酰亚胺衍生物有米托萘胺(mitonafide)、氨萘非特(amonafide)、依利萘法德(elinafide)和双萘法德(bisnafide)。其中氨萘非特的结构如下述式(II)所示：

已有的研究表明，氨萘非特对乳腺癌的研究曾进入II期临床，但作为化疗药物，其对人骨髓具有一定的不良反应；在体内易被N-乙酰基转移酶 II(NAT2)乙酰化生成N-乙酰氨萘非特，该乙酰化产物因个体差异在体内代谢会产生不确定的毒副作用，使其目前停留于Ⅲ期临床研究。因此，我们期望合成得到既具有显著生物活性、毒副作用更小的新型萘酰亚胺类化合物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种具有非小细胞肺癌选择性抑制作用的1,8-萘二甲酰亚胺衍生物，以及它的合成方法和应用。

本发明涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

上述式(I)所示化合物的化学名称为N-(2-N，N-二甲氨基)乙胺基-3-(4-氟苯甲酰胺基)-1,8-萘二甲酰亚胺，分子量为405.1。

上述式(I)所示化合物的合成方法，主要包括以下步骤：取氨萘非特和4- 氟苯甲酰氯溶解于有机溶剂中，进行反应，反应结束后除去溶剂，即得目标物粗品。

上述合成方法中，所述的有机溶剂具体可以是选自乙腈、二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃中的一种或两种以上的组合。当有机溶剂的选择为上述两种以上物质的组合时，它们的配比可以为任意配比。所述有机溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下，以1mmol的氨萘非特为基准计算，所有参加反应的原料共用6-10mL的有机溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中，为了避免反应过于剧烈，优选是将氨萘非特和4-氟苯甲酰氯分别用有机溶剂溶解后再采用滴加或缓慢加入的方式混合在一起反应。

上述合成方法中，由于反应较为剧烈，为避免冲料，优选反应在低于20 ℃的条件下进行，更优选反应在冰浴条件下进行。反应是否完全可以通过TLC 跟踪检测。当反应在冰浴条件下进行时，反应至完全大约1-3h的时间。

上述合成方法中，为了进一步提高反应产率，优选反应在气氛保护条件下进行，具体可以在氮气或惰性气体(如氩气、氖气、氩气等)保护条件下进行。