[发明专利]一种L-α-甘油磷酸胆碱的制备方法

说明书

本发明涉及一种L‑α‑甘油磷酸胆碱的制备方法，包括：采用(R)‑3‑氯‑1,2‑丙二醇为起始原料，与磷酸碱金属盐制备(R)‑甘油磷酸酯；然后再与二溴乙烷反应制备(R)‑3‑甘油基环乙基磷酸酯；最后与三甲胺进行开环反应得到L‑α‑甘油磷酸胆碱。本发明避免了使用氯化磷酸胆碱钙盐或钾盐而造成的大量废水污染问题和最终产品必须过离子交换树脂柱除去氯离子的环节，产物纯度好，收率高，适于工业化生产，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于手性药物的制备领域，特别涉及一种L-α-甘油磷酸胆碱的制备方法。

背景技术

L-α-甘油磷酸胆碱(L-α-Glycerophosphoryl Choline，简称L-α-GPC)为体内天然存在的水溶性磷脂代谢产物以及乙酰胆碱和磷脂酰胆碱合成的胆碱源，具有重要的营养保健功能和医学应用价值。L-α-GPC能够提高脑部的认知能力，甚至可以修复早期老年失智症患者已部分损伤的认知能力，能够保护肝组织免受有毒的四氯化碳和高脂蛋白类食品所产生的脂肪酸渗透，具有抗高血脂、保护血管的作用，并且可以促进青少年身体成长，提高记忆能力，因此在医药、保健品和功能性食品方面得到广泛的应用。L-α-GPC的化学结构式如下：

最早L-α-GPC是从牛胰脏提取纯化得到的(GSchmidt,J.Biochem.,1945,161,523)。英国专利GB2058792和美国专利US2864848报道了利用蛋黄卵磷脂水解提取制备L-α-GPC的技术工艺。日本专利(JP61158990)也报道了以大豆卵磷脂为原料水解提取制备L-α-GPC的方法。上述从天然物质提取L-α-GPC存在以下问题：因原材料来源途径不同差异很大，杂质成分也分部不均，使得后续分离纯化工艺繁缛复杂，造成产品质量很不稳定，加之操作工艺复杂，导致工业化生产成本具高不下。

通过化学合成L-α-GPC可以避免天然物质提取方法所存在的问题，因而广泛受到人们的关注。例如欧洲专利EP0486100采用D-甘油缩丙酮叉为原材料，与2-氧-2-氯-1,3,2-磷杂环氧戊环反应制得L-α-异亚丙基-3-甘油环己烷磷酰基酯，然后再与三乙胺在高压作用下缩合得到L-α-异亚丙基甘油磷酰胆碱，再经过稀盐酸开环得到L-α-GPC粗品。最后经离子交换树脂纯化得到L-α-GPC产品。工艺路线如下：

但该方法的缺点是：(1)原材料D-甘油缩丙酮叉原材料价格昂贵，不宜得到。(2)工艺复杂，废水排放量大，污染环境。(3)收率低，小于50％。

欧洲专利EP0502357提出用D-异亚丙基甘油对甲苯磺酸酯与磷酸胆碱四甲基铵盐进行缩合反应制备L-α-GPC。工艺路线如下：

其中A可以是Li⁺，Na⁺，k⁺或N⁺(CH₃)。

该方法虽然比用D-甘油缩丙酮叉的工艺收率高，但原材料D-异亚丙基甘油对甲苯磺酸酯也是由D-甘油缩丙酮叉与对甲苯磺酰氯缩合而成，同样存在原材料价格昂贵，成本高等问题。

WO2007/145476采用R-缩水甘油为起始原材料，与磷酰胆碱缩合，再经离子交换树脂纯化得到L-α-GPC产品。工艺路线如下：

该方法简洁，收率高。但由于R-缩水甘油特别容易自身聚合。在生产的蒸馏纯化过程中，由于温度高，自身聚合特别快，不受控制且瞬间释放大量热量产生爆炸。所以R-缩水甘油根本无法通过工业化生产，因此原材料来源无法解决。

中国专利CN101544667A提出了用(S)-缩水甘油制成(2R)-对甲苯磺酸缩水甘油酯，然后再与磷酰基胆碱四烷基氢氧化铵加成物反应生成L-α-GPC氯化物，再通过离子交换树脂纯化得到产品。工艺路线如下：