[发明专利]一种维罗非尼及其类似物的简便制备方法

权利要求书

1.一种式VII化合物的制备方法，包括步骤：

(1)于溶剂中、碱催化下，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物共沸除水、缩合得式Ⅳ化合物；

其中，式Ⅳ化合物和式Ⅱ化合物中的R₁具有相同的含义，为Cl、F、CH₃O、NO₂或OH中的一种；式Ⅳ化合物和式Ⅲ化合物中的R₂具有相同的含义，为Cl、F、CH₃O、NO₂或OH中的一种；式Ⅳ化合物和式Ⅲ化合物中的R₃具有相同的含义，为Cl、F、CH₃O、NO₂或OH中的一种；R₂和R₃相同或不同；

所述碱为哌啶、4-甲基哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)中的一种或两种以上的组合；所述缩合反应温度为30～110℃；

(2)式Ⅳ化合物和甲叉化试剂V缩合得到式Ⅵ化合物；

其中，甲叉化试剂V和式Ⅵ化合物中R具有相同的含义，为甲基、乙基或异丙基；式Ⅵ化合物中的R₁、R₂、R₃的含义与式Ⅳ化合物中R₁、R₂、R₃的含义相同；

所述甲叉化试剂Ⅴ为N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇、N,N-二甲基甲酰胺缩二乙醇、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原甲酸三异丙酯中的一种；所述甲叉化试剂Ⅴ和步骤(1)中式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.0-4.0):1；所述缩合反应温度为30～130℃；

(3)式Ⅵ化合物与氨环化得到式VII化合物；

所述环化反应温度为10～120℃。

2.根据权利要求1所述的式VII化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式Ⅱ化合物中的R₁为Cl，式Ⅲ化合物中的R₂、R₃均为F。

3.根据权利要求1所述的式VII化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中任一项或多项：

a、所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、正己烷、环己烷、甲苯、二甲苯、氯苯、乙醇、异丙醇、正丁醇或正戊醇中的一种或两种以上的组合；所述溶剂和式Ⅱ化合物的质量比为(2-20):1；

b、所述碱的质量是式Ⅱ化合物质量的0.5-5％；

c、所述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.9-1.5):1。

4.根据权利要求1所述的式VII化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述缩合反应温度为60～90℃。

5.根据权利要求1所述的式VII化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述甲叉化试剂Ⅴ为N,N-二甲基甲酰胺缩二醇时，步骤(2)中不需外加催化剂，步骤(1)中的碱即可继续催化步骤(2)的缩合反应；步骤(2)中所述甲叉化试剂Ⅴ为原甲酸三酯时，步骤(2)中还加入催化剂，所述催化剂为氯化锌、氯化铁、氯化亚铜或三氟化硼中的一种或两种以上的组合，所述催化剂的质量是步骤(1)中式Ⅱ化合物质量的10.0-20.0％。

6.根据权利要求1所述的式VII化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述缩合反应温度为50～100℃。

7.根据权利要求1所述的式VII化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述氨是使用氨水、氨气、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液、氨丙醇溶液或氨丁醇溶液中的一种或两种以上的组合；所述氨水、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液、氨丙醇溶液或氨丁醇溶液中氨气的质量浓度为10-30％；步骤(3)中所述氨与式Ⅱ化合物的摩尔比为(2～7):1。

8.根据权利要求1所述的式VII化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述环化反应温度为40～70℃。

9.根据权利要求1所述的式VII化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)“一锅法”完成，中间产物无需进行分离和提纯，步骤(1)和步骤(2)所得反应液直接进行下一步骤。