[发明专利]一种含神经生长因子的水凝胶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种含神经生长因子的水凝胶及其制备方法。组成为卡波姆980，丙三醇，丙二醇，聚维酮K30，尼泊金甲酯，EDTA‑2Na，氮酮，人血白蛋白，甘露醇和蛋白，余量为水。所述水凝胶具有简单实用、稳定性及疗效好的特点，可进一步应用于压力性溃疡等难愈性溃疡的治疗。

技术领域

本发明涉及生物制剂领域，尤其涉及一种含神经生长因子的水凝胶的制备方法。

背景技术

神经生长因子(Nerve Growth Factor，NGF)作用广泛，其中β亚单位是神经生长因子的活性区。目前商品化的m-βNGF如恩经复是从成年雄性小鼠颌下腺分离和纯化获得。神经生长因子广泛应用眼科、神经外科、骨科、神经内科、儿科、内分泌科中的神经萎缩、神经变性、外伤修复等疾病的治疗，但目前尚无外用的神经生长因子的相关产品上市。

压力性溃疡(Pressure Ulcer，PU)也称褥疮，是由外部压力引起血液和淋巴液流动受阻所致的皮肤及其以下组织的局部缺血性损伤，其是临床最常见并发症之一。随着我国人口老龄化的快速发展，造成各种慢性病的发生率增高，此外医疗技术的提高使大量危重病人得以救治，导致伴随并发症的病人数量增多，因此目前压力性溃疡的发病率日益升高。和其他给药途径相比，局部治疗压力性溃疡更易于应用且具有更少的副作用。另外，和其他药物相比，具有更短半衰期的局部药物具有更好的安全性。

文献研究证实，神经生长因子的局部用药能引起神经功能的逐步恢复，如痛觉敏感性的再现。另有证据表明，神经生长因子能刺激血管的形成和角质形成细胞的生长和分化。神经生长因子可能有助于压力性溃疡伤口的恢复，通过对其它神经营养因子直接或间接的作用刺激角质形成细胞增殖和新生血管形成，从而加快伤口的愈合。

因此，外用神经生长因子治疗压力性溃疡等难愈性溃疡中具有较大的潜在价值。开发外用剂型如含神经生长因子水凝胶剂意义重大。

中国专利CN200310120873.8公开了一种神经生长因子外用药剂，其中凝胶剂的增稠剂为卡波姆940，保湿剂为单独使用丙二醇(或单独使用丙三醇)，主药为东北长白山蝮蛇蛇毒神经生长因子。但是，该凝胶剂的主药来源为东北长白山蝮蛇蛇毒，其来源受到限制，且蛇毒神经生长因子潜在的免疫原性，具有一定的临床风险。该凝胶剂基质使用的卡波姆940，其苯含量超标，有潜在的致癌风险，已不符合FDA和美国国家处方集的要求，需要使用安全无毒的新辅料代替。文献研究指出，确保溃疡处等作用部位的湿性愈合要求对加速溃疡愈合具有重要的意义，使用多种保湿剂组合使用能在多种情况下维持外用制剂的保湿性。但该凝胶剂单独使用丙二醇或单独使用丙三醇的保湿效果未经验证，可能导致不能满足溃疡处等作用部位的湿性愈合要求。

此外，在未加或蛋白保护剂不足的情况下，大部分蛋白类包括神经生长因子的生物学活性会迅速衰减。而该凝胶剂缺乏必须的蛋白保护剂，造成水凝胶内神经生长因子蛋白的生物学活性稳定性欠佳。此外，特别需要指出的是，凝胶剂中增稠剂(如该水凝胶使用的卡波姆940)结构致密，使药物活性分子或蛋白难以释放，导致外用水凝胶制剂疗效不佳。

综上，传统凝胶剂在多方面存在不足，尤其是神经生长因子作为一种蛋白，其难以从水凝胶中释放到溃疡面而发挥疗效，临床疗效欠佳。且保持含神经生长因子水凝胶的长期的生物学活性稳定也是工业化关键之一。

因此，临床上急需新型的安全性更高、蛋白活性更稳定、释放更完全、能确保湿性愈合的新型神经生长因子水凝胶剂出现，其具有重要的临床和工业化价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种简单实用、稳定性及疗效好的水凝胶剂及其制备方法，并进一步应用于压力性溃疡等难愈性溃疡的治疗。

为实现上述目的，本发明提供一种含有蛋白的水凝胶，其特征在于，组成为卡波姆980，丙三醇，丙二醇，聚维酮K30，尼泊金甲酯，EDTA-2Na，氮酮，人血白蛋白，甘露醇和蛋白，余量为水。