[发明专利]一种去氧氟尿苷的合成方法在审
| 申请号： | 201711450880.2 | 申请日： | 2017-12-27 |
| 公开（公告）号： | CN108117574A | 公开（公告）日： | 2018-06-05 |
| 发明（设计）人： | 张强;王笃政;郑晓斌;王川民;谢建新 | 申请（专利权）人： | 连云港笃翔化工有限公司 |
| 主分类号： | C07H19/067 | 分类号： | C07H19/067;C07H1/00 |
| 代理公司： | 连云港润知专利代理事务所 32255 | 代理人： | 刘喜莲 |
| 地址： | 222500 江苏省连*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 去氧氟尿苷 氟尿嘧啶 二氯甲烷 浓缩回收 合成 水解 脱氧 硅醚 核糖 乙酰 六甲基二硅氮烷 硫酸铵 简化生产工艺 氨甲醇溶液 产物纯度 回流反应 静置分层 四步反应 四氯化锡 皂化反应 粗产物 乙酰基 有机层 滴入 核苷 甲醇 碱洗 缩合 皂化 精制 清水 | ||
1.一种去氧氟尿苷的合成方法，其特征在于，其步骤如下：
（1）将5-氟尿嘧啶、六甲基二硅氮烷和硫酸铵加入反应釜中回流反应，减压蒸出未反应的六甲基二硅氮烷，冷却至室温，得到双硅醚化的5-氟尿嘧啶（II）；
（2）将上述双硅醚化的5-氟尿嘧啶（II）与5-脱氧-三乙酰核糖（III）加入到二氯甲烷中，搅拌后低温缓慢滴入四氯化锡，滴加完毕后室温反应，反应结束后，得反应液；
（3）直接将上述反应液倒入清水中水解，然后静置分层，有机层经碱洗后浓缩回收二氯甲烷，得到核心中间体2’, 3’-O-二乙酰基-5-氟尿嘧啶核苷（IV）；
（4）在上述中间体（IV）中加入氨甲醇溶液进行皂化反应，反应结束后，浓缩回收甲醇，得到粗产物，经甲醇精制、低温结晶得到最终产品去氧氟尿苷（I）。
2.根据权利要求1所述的去氧氟尿苷的合成方法，其特征在于，步骤（1）中：所述的5-氟尿嘧啶、六甲基二硅氮烷和硫酸铵的投料质量比为100~150 : 1 : 230~300；所述的反应温度为95~120℃，反应时间为8~12 h。
3.根据权利要求2所述的去氧氟尿苷的合成方法，其特征在于，步骤（1）中：所述的5-氟尿嘧啶、六甲基二硅氮烷和硫酸铵的投料质量比为130 : 1 : 270。
4.根据权利要求1所述的去氧氟尿苷的合成方法，其特征在于，步骤（2）中：所述的3双硅醚化的5-氟尿嘧啶（II）、5-脱氧-三乙酰核糖（III）及四氯化锡的投料质量比为1~2 : 1~2 : 1；反应温度为0~20℃；反应时间为2~5 h。
5.根据权利要求4所述的去氧氟尿苷的合成方法，其特征在于，步骤（2）中：所述的3双硅醚化的5-氟尿嘧啶（II）、5-脱氧-三乙酰核糖（III）及四氯化锡的投料质量比为1.7 :1.5 : 1；反应温度为5~10℃。
6.根据权利要求1所述的去氧氟尿苷的合成方法，其特征在于，步骤（3）中：所述的水解温度为15~25℃，反应时间为0.5~1 h。
7.根据权利要求1所述的去氧氟尿苷的合成方法，其特征在于，步骤（4）中：所述的中间体（IV）和氨甲醇溶液的投料质量比为1 : 1~3；氨甲醇的浓度为1%；皂化反应温度为10~20℃，反应时间为4~6 h。
8.根据权利要求7所述的去氧氟尿苷的合成方法，其特征在于，步骤（4）中：所述的中间体（IV）和氨甲醇溶液的投料质量比为1 : 2。
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