[发明专利]一种盐酸萘替芬的制备方法

说明书

本发明提供一种盐酸萘替芬的制备方法，以相对廉价的肉桂醇为原料，依次经氯代试剂氯代，甲胺化，1‑氯甲基萘取代，最后酸化成盐，结晶精制，得到成品。本发明的制备方法中前三步反应中的各中间体均无需纯化便进行反应，工艺过程持续无间歇，简化了操作，提高了产品的收率和生产效率，同时确保了产品的纯度，适合产业化，同时具有反应条件简单、成本低、环境友好的优点。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，特别涉及一种盐酸萘替芬的制备方法。

背景技术

盐酸萘替芬是一种取代萘苄胺类抗真菌药物，化学名为(E)-3-苯基-2-丙烯-N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐。分子式为C₂₁H₂₂NCl，分子量为323.9，结构式：

盐酸萘替芬对鲨烯环氧化酶有强力的亲和性和抑制作用，所以常用于治疗皮肤及其附件(毛发、指甲、趾甲)等由发癣菌属、小孢子菌属及表皮癣菌属所致皮肤真菌感染，浅表含珠病、甲癣、花斑糖疹。它具有抗菌谱广，毒性较低等特点，并于1984年由瑞士Sandoz公司在马来西亚和新加坡首次上市。

盐酸萘替芬的合成工艺较多，合成策略上主要是在两个主要片段的拼接上，原研专利US4282251对盐酸萘替芬或其游离碱萘替芬合成方法有详细描述：

制备方法1：取代法

以N-甲基-1-萘甲胺(或其盐酸盐)、肉桂基氯为原料，在缚酸剂条件下发生取代反应，经过酸化成盐结晶得盐酸萘替芬：

制备方法2：还原法

以N-甲基-1-萘甲胺、肉桂醛原料，得到Schiff碱，经硼氢化钠等还原剂还原胺化后得萘替芬：

制备方法3：偶联法

以N-甲基-1-萘甲胺、苯乙炔为原料，经偶联，还原剂还原后得萘替芬：

制备方法4：Mannich反应法

以N-甲基-1-萘甲胺、苯丙酮、甲醛为原料，经Mannich反应得到α-胺基取代中间体，中间体经还原和消除反应后得萘替芬：

上述制备方法2使用到硼氢化钠，成本较高，实际产业化过程中因为会产生氢气对安全生产条件的要求相对较高；制备方法3与制备方法2相类似，不仅如此，制备过程同时使用到路易斯酸和多聚甲醛，对产业化设备和人员要求严格，且所得产品纯度较低；制备方法4与制备方法2类似，不仅如此，因其工艺步骤繁琐，收率和产品纯度均较低，所以不适合产业化。

制备方法1中因原料都具有较高的反应活性，反应较易发生且收率较高，相对于以上几种制备方法有明显的优点，所以目前多数的制备方法是使用的制备方法1：

US4282251和中国专利CN104055756对于制备方法1采用的是N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，反应规模仅实验室水平，与之对应的工艺在产业化过程中N，N-二甲基甲酰胺依靠浓缩或萃取很难完全除去，废水中也会因含有N，N-二甲基甲酰胺而导致COD值超高，废水处理困难，且N，N-二甲基甲酰胺成本也较高。综合考虑，专利所采用的工艺并不合适产业化生产。

中国专利CN1324790，通过自制原料N-甲基-1-萘甲胺，和肉桂基氯、20-40％氢氧化钠溶液为缚酸剂条件下在甲苯中反应，经成盐酸化后得到盐酸萘替芬，该工艺有了很大的提升，简化了操作，但是所得成品盐酸萘替芬的收率和纯度均偏低。