[发明专利]一种低成本4′-溴甲基-2-氰基联苯的制备方法

说明书

本发明涉及医药化工技术领域，具体是公开了一种低成本4′‑溴甲基‑2‑氰基联苯的制备方法，包括以下步骤：往反应瓶中依次加入乙酸乙酯、水和沙坦联苯，随后加入溴化盐、溴酸盐或氯酸盐，室温搅拌均匀，控制反应温度在35～45℃，滴加盐酸溶液，滴加时间为6小时，滴毕，控制温度35～45℃继续反应1小时，TLC检测反应终点；反应结束分出有机相，常压回收5/8重量的乙酸乙酯，母液冷却到0℃析晶，抽滤得4′‑溴甲基‑2‑氰基联苯纯品。本发明克服了现有技术的不足，利用乙酸乙酯既可以充当有机溶剂，又可以充当重结晶所用溶剂，且在反应结束后可以常压回收5/8重量的乙酸乙酯，有效的降低了制备的成本。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体属于一种低成本4′-溴甲基-2-氰基联苯的制备方法。

背景技术

沙坦类药物是抗高血压的一线治疗用药，具有全新的降压机理，降压平稳、疗效好、作用时间长、患者耐受性好。大部分沙坦类药物都需通过中间体4’-溴甲基-2-氰基联苯来制备。目前公开的合成方法有以下几种：

US5621134描述了沙坦联苯在自由基引发试剂存在下，通过廉价的溴素制备4′-溴甲基-2-氰基联苯。但该方法在反应过程中产生大量副产物溴化氢，该副产物会抑制溴化反应的进行，降低溴化反应速度，甚至反应不完全，因此不适合商业化生产。

CN101200455A公开了沙坦联苯在光照条件下与溴化剂反应得到产物，但在大生产过程中，光能很难引入到反应器内部和底部，不适合工业化生产。

CN101597243A报道了使用亚磷酸二乙酯，将溴化反应中的二溴化物转化为一溴化物。该方法使用了大量的亚磷酸二乙酯，增加了生产成本，不适合商业化生产。

US6214999公开了通过氧化溴化的方法合成4’-溴甲基-2-氰基联苯。分别使用HBr/NaBrO3、Br2/NaBrO3氧化溴化体系，其中HBr和Br2属于强腐蚀性且剧毒的高危试剂，对设备腐蚀，操作过程不安全，该方法工业应用价值不高。

WO2011073703通过NaBrO3/NaHSO3氧化溴化体系，NaBrO3用量为底物量的三倍，用量大，成本高，不适合商业化生产。

综上，制备4′-溴甲基-2-氰基联苯存在反应速度慢，工业应用价值小，生产成本高，对设备腐蚀，操作不安全，成本高，不适合工业化生产。不足。

发明内容

本发明的目的是提供了一种低成本4′-溴甲基-2-氰基联苯的制备方法，克服了现有技术的不足，利用乙酸乙酯既可以充当有机溶剂，又可以充当重结晶所用溶剂，且在反应结束后可以常压回收5/8重量的乙酸乙酯，有效的降低了制备的成本，同时反应条件温和，反应选择性高，副产物少，设备腐蚀性小，操作简便，环保压力小，产品容易分离，溴化试剂安全易操作，溴原子利用率高，易于工业化生产，产品纯度高。

为解决上述问题，本发明所采取的技术方案如下：

一种低成本4′-溴甲基-2-氰基联苯的制备方法，包括以下步骤：

步骤一，往反应瓶中依次加入乙酸乙酯、水和沙坦联苯，随后加入溴化盐、溴酸盐或氯酸盐，室温搅拌均匀，控制反应温度在35～45℃，滴加盐酸溶液，滴加时间为6小时，滴毕，控制温度35～45℃继续反应1小时，TLC检测反应终点；

步骤二，反应结束分出有机相，常压回收5/8重量的乙酸乙酯，母液冷却到0℃析晶，抽滤得4′-溴甲基-2-氰基联苯纯品。

进一步，所述溴化盐为溴化钠或溴化钾或溴化锂或溴化镁或溴化钙。

进一步，所述溴酸盐为溴酸钠或溴酸钾或溴酸锂或溴酸镁或溴酸钙或氯酸钠或氯酸钾或氯酸锂或氯酸镁或氯酸钙。

进一步，所述加入盐酸的过程中，控制体系温度不超过30℃。