[发明专利]高B环小檗碱和巴马亭衍生物的合成及作为降血糖的用途

说明书

本发明提供了一类新的高B环小檗碱和巴马亭碱衍生物，结构式如式所示：本发明还提出了高B环小檗碱和巴马亭碱衍生物的制备工艺和用途。药效试验证明，本发明化合物对具有较好的体外降血糖效果，部分优于盐酸小檗碱阳性对照。本发明高B环小檗碱和巴马亭碱衍生物药效显著，有可能为临床提供了一种新的用药选择。

技术领域

本发明属于化合物药物领域，具体涉及一类新型高B环小檗碱和巴马亭衍生物及其作为降血糖的用途。

背景技术

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，通常是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。因此，糖尿病严重影响着病人的生活质量和生命健康。目前，临床上常用的降血糖药物可大致分为口服降糖药物和注射降糖药物。口服降糖药物包括促胰岛素分泌剂类、二甲双胍类、α-糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮衍生物、DDP-4酶抑制剂等，而注射降糖药物主要有胰岛素及类似药物、GLP-1受体激动剂等。临床也有一些降糖中药，但其分类比较复杂，最简单的是按照药物组成分为单方制剂和复方制剂。

近年来，国际上相继报道了苯酰胺、噻吩并吡啶酮、吡唑并嘧啶、苯并咪唑和小檗碱等口服降血糖化合物。小檗碱是黄连根茎中所含的一种生物碱，主要存在于小檗属与黄连属植物中。研究发现小檗碱通过促进胰岛β细胞修复和增生，使胰岛素释放增加，同时抑制糖原异生和促进糖酵解，产生降血糖的作用。小檗碱原料易得，体外活性好，因此其降血糖活性尤为引人注目。但小檗碱存在溶解性差，口服生物利用度低等不利因素，虽然研究者基于这些问题进行了一些研究，但未从根本上取得实质性进展，仍不尽如人意。本发明通过新合成的方法制备高B环小檗碱和巴马亭衍生物，以期获得物化性质更优、口服生物利用度和降血糖效果均较好的化合物，为开发新型降血糖药物提供候选化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新的具有药用价值的高B环小檗碱和巴马亭碱衍生物化合物，如式1所示的化合物。

本发明提供的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物：

其中R’为2、3-(亚甲基二氧基)、2、3-二甲氧基；R₁为烷氧基、氢；R₂为烷氧基、氢；R₃为卤素、芳基、氢；阴离子X^-为卤素阴离子、甲烷磺酸阴离子。

其中所述的高B环小檗碱和巴马亭碱衍生物结构式如下所示：

本发明还提供了一种合成所述的衍生物的方法，它包括如下工艺流程：(i)高B环小檗碱衍生物的制备方法：

(ii)高B环巴马亭碱衍生物的制备方法：

本发明还提供了所述的高B环小檗碱和巴马亭碱衍生物具对胰岛素抵抗的HepG2细胞的胰岛素增敏活性的用途。

本发明还提供了所述的高B环小檗碱和巴马亭碱衍生物在制备多种降血糖药物中的用途。

综上，利用根据本发明实施例的方法，可以有效地合成新型高B环小檗碱及巴马亭碱衍生物。根据发明实施例的方法，该合成路线所用的原料简单易得，反应条件也比较温和，适合工业化生产。所有本发明式I所示的新化合物，有对胰岛素抵抗HepG2细胞的胰岛素增敏活性，具有降血糖活性，因此有很好的药用潜力，为临床用药提供了一种新的潜在选择。