[发明专利]一种药物组合物及其在制备治疗黄病毒属病毒感染的药物中的应用

说明书

本发明公开了一种药物组合物及其在制备治疗黄病毒属病毒感染的药物中的应用，所述药物组合物包括生物素和20S蛋白酶体抑制剂，所述20S蛋白酶体抑制剂为硼酸类或环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂。本发明通过建立感染日本乙型脑炎病毒的小鼠动物模型，对用药治疗后小鼠的存活率及脑组织病理切片进行分析，同时以健康小鼠、感染日本乙型脑炎病毒后未给药治疗的小鼠作为参比，通过数据统计分析，所述药物组合物对黄病毒属病毒感染有一定的治疗效果。本发明还采用一种基于感染黄病毒属病人的基因表达数据的个性化用药方法，对以上组合药物的有效性进行鉴定，最终结果显示，所述药物组合物对黄病毒属病毒感染具有显著的治疗效果。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种药物组合物及其在制备治疗黄病毒属病毒感染的药物中的应用。

背景技术

黄病毒科(Flaviviridae)黄病毒属(Flavivirus)为有包膜的单股正链RNA病毒，该类病毒通过吸血的节肢动物(蚊、蜱、白蛉等)传播而引起感染。黄病毒属病毒包括约70种病毒，其中大多数为人兽共患传染病的病原体，如日本乙型脑炎病毒(Japaneseencephalitis virus，JEV)、西尼罗病毒(West Nile virus，WNV)、黄热病毒(Yellowfevervirus，YFV)、登革病毒(Dengue virus，DENV)1-4型和寨卡病毒(Zika virus，ZIKV)等。

黄病毒属病毒的基因为单股正链RNA，长约11kb，其5’端和3’端各有一段非编码区(UTR)，5’端有一个甲基化帽子结构，3’端则不含多聚腺苷酸(polyA)尾。该类病毒能够编码十种蛋白，包括病毒颗粒的结构蛋白(C、M/prM和E)和非结构蛋白(NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B和NS5)。成熟的黄病毒直径40-60nm，核酸位于病毒的中心，衣壳蛋白包绕着核酸，排列成对称的二十面体结构，衣壳外面为病毒包膜。

黄病毒属病毒感染可引起发烧、头痛、关节痛、结膜炎和皮疹瘙痒等症状，严重时还会引起感染者死亡。近年来，随着全球气候的变化，黄病毒属病毒的分布在全球范围内逐步扩大，同时，由于病毒基因某些位点的突变使其适应新的传播媒介，黄病毒属病毒的感染呈现出进一步蔓延的趋势。目前，缺乏针对黄病毒属病毒的疫苗，研发抗黄病毒属病毒感染药物的需求日益迫切。

硼酸类20S蛋白酶体抑制剂包括硼替佐米和埃沙佐米。硼替佐米(Bortezomib)的CA登记号为179324-69-7，其化学名为N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，是一种硼酸二肽，是20S蛋白酶体的高选择性可逆抑制剂，其作用于错误折叠蛋白的降解；埃沙佐米的CA登记号为1072833-77-2，其化学名为B-[(1R)-1-[[2-[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸，是氮端加帽的二肽亮氨酸硼酸，能够抑制胰凝乳蛋白酶20S蛋白酶体β5亚单位的活性；卡非佐米为环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂，其CA登记号为868540-17-4，化学名为(S)-2-((S)-2-(2-(2H-1,4-恶嗪-4(3H)-基)乙酰氨基)-4-苯基丁酰胺)-4-甲基-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)戊酰胺，是一种四肽基还氧骨架蛋白酶体抑制剂，主要抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶，临床上将以上几种药物用于治疗多发性骨髓瘤。生物素，又名维生素H，属维生素B族，是维持人体自然生长发育和正常人机能健康的必需维生素；有证据表明，生物素能够增强机体的免疫反应和抗感染能力。目前，尚无将硼酸类或环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂和生物素组合用于治疗黄病毒属病毒感染的先例。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种药物组合物，为黄病毒属病毒感染治疗的临床用药提供了新的选择。

本发明的另一个目的在于提供上述药物组合物在制备治疗黄病毒属病毒感染的药物中的应用，有针对性地治疗黄病毒属病毒感染。