[发明专利]一种高灵敏度水溶性树枝状大分子F19显影剂的制备及其应用

说明书

本发明公开了一种高灵敏度水溶性树枝状大分子F19显影剂的制备及其应用，属于有机化学合成与医药化工领域。本发明的F19显影剂以简单易得的季戊四醇为起始原料，首先通过单烷基化和Williamson醚合成的方法引入丙烯基和聚乙二醇，然后通过氧化得到亲水链部分；另一部分从季戊四醇出发，通过单烷基化引入丙烯酸叔丁酯，通过Mitsunobu反应引入全氟叔丁醇，接着通过一系列的酰胺化、脱保护，引入亲水链部分得到水溶性的含氟片段部分；最后通过酰胺缩合将功能性母核与含氟片段组装起来，得到F19显影剂。本发明方法反应简单高效、条件温和，制备得到的显影剂灵敏度高、水溶性好并且生物相容性好，可应用于体内的F19MRI成像和药物的可视化传递与缓释等领域。

技术领域

本发明涉及核磁共振成像显影剂领域，具体涉及一种高灵敏度水溶性树枝状大分子F19显影剂的制备及其应用。

背景技术

磁共振成像(MRI)技术是临床上非常重要的医学成像手段，目前已广泛应用于临床疾病的检测、诊断以及药物的疗效评估，随着MRI的快速发展，该项技术在生物医学领域方面的应用将越来越广泛，在揭示生命的奥秘以及自然科学研究方面发挥突出的作用。

¹⁹F MRI技术作为一种新兴的成像技术，由于本身具有的优势，如无电离辐射和背景干扰，可提供体内含氟分子的分布、形态和量化信息，适合化学生物学研究、药物开发、疾病定量诊断和个性化药物治疗等，逐渐成为近年来的研究热点。

树枝状大分子具有精确的分子结构，高度的几何对称性，分子内存在空腔可以用于装载药物，分子本身具有纳米尺寸可用于药物的传递。由于本身的这些特性，树枝状大分子特别适合作为药物传递系统应用于体内来进行药物的传递。通过将氟引入到树枝状大分子化合物中得到可以可以应用于体内的¹⁹F MRI显影剂，从而可以将其作为药物载体并应用于体内，以实现药物在体内的可视化追踪与治疗。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高灵敏度水溶性树枝状大分子F19显影剂的制备及其应用。本发明提供的水溶性树枝状大分子F19显影剂具有单一的F19 NMR信号，较短的弛豫时间，较高的F19 MRI灵敏度以及较好的生物相容性。该树枝状大分子制备方法简单，条件温和，可大量制备，非常适合作为药物载体在体内进行药物的传递与可视化追踪。

本发明提供的高灵敏度水溶性树枝状大分子F19显影剂的制备及其应用，其特征在于，结构式如式1所示：

其中聚乙二醇链的长度n为6～100的正整数；

树枝状片段的个数m为1～10的正整数；

分子结构中的R基团为荧光母核、靶向基团等或者如下式R₁，R₂的结构：

优选地，所述R基团为荧光母核时，所述R基团包括：BODIPY(氟化硼二吡咯)、四苯乙烯、四苯基卟啉、罗丹明B。

优选地，所述靶向基团包括：叶酸、生物素、透明质酸。

本发明提供的高灵敏度水溶性树枝状大分子F19显影剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)以季戊四醇为起始原料，通过单烷基化和威廉姆逊(Williamson)醚合成的方法引入丙烯基和聚乙二醇，然后通过氧化得到亲水链部分；

(2)另一部分从季戊四醇出发，通过单烷基化引入丙烯酸叔丁酯，通过光延(Mitsunobu)反应引入全氟叔丁醇，接着通过酰胺化、脱保护，引入步骤(1)所得亲水链部分得到水溶性的含氟片段部分；

(3)最后通过酰胺缩合将含R基团的功能性母核与步骤(2)得到的含氟片段连接起来，得到F19 MRI显影剂。