[发明专利]一种新型pH敏感磁靶向纳米载药体系及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种新型pH敏感磁靶向纳米载药体系的制备方法，以二羟基丁二酸修饰的单分散性油酸Fe₃O₄磁性纳米颗粒(DMSA-Fe₃O₄ MNPs)为药物载体，纳米药物载体通过离子相互作用或功能基团携载ADM和As₂O₃二种化疗药物，其特征在于，包括如下步骤：

1)合成DMSA-Fe₃O₄ MNPs

将FeCl₃·6H₂O溶于一定量的甲醇中，然后加入适量油酸，在磁力搅拌器作用下逐滴加入含有NaOH的甲醇溶液，获得棕褐色沉淀，再用甲醇清洗4-5遍，真空条件下干燥去除所有溶剂，获取蜡状油酸铁，在70℃下用正十八醇将其溶解，形成稳定的溶液室温下储存备用；

然后取1ml上述储存液与4ml正十八醇和0.5ml油酸混合，在氮气保护下以3.3℃/min的速率加热至320℃并保持30min，后加入过量的乙醇离心、冷却沉淀，再用乙醇清洗4-5遍；

然后取100mg所得油酸铁沉淀溶于10ml氯仿，再加50μL三乙胺，同时50mg DMSA溶于10ml DMSO中加入上述铁溶液，60℃下涡旋12h，乙醇清洗、离心获取黑色沉淀物，溶于水中备用，重复上述过程，获取合适的DMSA-Fe₃O₄MNPs水溶液；

2)合成中间螯合物ADM-Fe²⁺

将不同摩尔比例的亚铁硫酸盐((NH₄)₂Fe(SO₄)₂·6H₂O)和ADM溶于碱性缓冲液中反应获取ADM-Fe²⁺螯合物；

3)合成ADM-MNPs

常温下，将不同重量比例的步骤2)合成的ADM-Fe²⁺螯合物和步骤1)合成的DMSA-Fe₃O₄水溶液混合、黑暗中孵育15min，然后在4℃下、15,000×g条件下离心15min，获取ADM-MNPs，再用pH为7.6的冰凉缓冲液清洗备用；

4)合成ADM-As₂O₃-MNPs

将As₂O₃溶于少量2M的NaOH溶液中，再加入步骤3)合成的ADM-MNPs溶液中，室温下振荡反应30min，离心清水洗涤备用。

2.如权利要求1所述的一种新型pH敏感磁靶向纳米载药体系的制备方法，其特征在于，所述步骤3)和步骤4)的两个载药过程的顺序为：

先将As₂O₃与DMSA-Fe₃O₄合成As₂O₃-MNPs，再将步骤2)合成的ADM-Fe²⁺螯合物和与As₂O₃-MNPs合成ADM-As₂O₃-MNPs。

3.如权利要求1所述方法制备的pH敏感磁靶向纳米载药体系在抗淋巴瘤方面的应用，其特征在于：

所述纳米载药体系以DMSA-Fe₃O₄MNPs为药物载体，携载的药物为ADM和As₂O₃。

4.如权利要求3所述的pH敏感磁靶向纳米载药体系在抗淋巴瘤方面的应用，其特征在于：

ADM在中性或碱性溶液中与铁离子螯合形成ADM-Fe²⁺，DMSA-Fe₃O₄MNPs在碱性条件下通过过离子相互作用利用羧基或羟基与ADM-Fe²⁺连接，构成ADM-MNPs；

DMSA-Fe₃O₄ MNPs再通过表面的巯基装载As₂O₃构成As₂O₃-MNPs。

5.如权利要求3所述的pH敏感磁靶向纳米载药体系在抗淋巴瘤方面的应用，其特征在于：

DMSA-Fe₃O₄ MNPs表面的巯基装载As₂O₃构成As₂O₃-MNPs；

ADM在中性或碱性溶液中与铁离子螯合形成ADM-Fe²⁺，DMSA-Fe₃O₄MNPs在碱性条件下再通过离子相互作用利用羧基或羟基与ADM-Fe²⁺连接，构成ADM-MNPs。