[发明专利]一类多肽药物Athycaltide及其用途

说明书

本发明属于生物药品研发领域，具体涉及多肽药物Athycaltide及其用途。该多肽药物Athycaltide的氨基酸序列如SEQ ID No.1，SEQ ID No.2，SEQ ID No.3所示。该多肽药物能够抑制Ca²⁺/CaM/CaMKII信号转导通路，而且能够发挥预防、延缓、治疗心肌肥厚发生、发展的作用，为病理性心肌肥厚的治疗提供新的思路。

技术领域

本发明属于生物药品研发领域，具体涉及一类多肽药物及其在治疗心机肥厚中的用途。

背景技术

心肌肥厚（cardiac hypertrophy， CH）是心脏对各种心血管刺激如血流动力学负荷、血管紧张素、肾上腺素、生长因子等的适应性代偿性反应，早期能维持心排血量，但是，长期应激导致的病理性心肌肥厚可发展为心脏扩大、心力衰竭和猝死。临床上病理性心肌肥厚可以由高血压、心脏瓣膜病、心肌梗死或缺血及遗传或糖尿病的冠状动脉血管病变等多种疾病所导致，是心血管疾病的独立危险因素。疾病引起的心肌肥厚与高负荷运动或妊娠时发生的可逆性生理性心肌肥厚不同，具有持续性进展、难以逆转的特点。目前主要采用降压药物进行治疗，但是效果非常有限。高血压伴左心室肥厚的患者在长期服用降压药物血压得到较好控制后，心肌肥厚仍得不到有效缓解。病理性心肌肥厚是独立于心梗和心律失常而导致心衰的因素，尸检报告显示病理性心肌肥厚是导致心脏病患者猝死的主要病因。因此探究心肌肥厚的发病机制对新一代药物的研发和疾病的治疗有重要意义。

钙离子（Ca²⁺）作为第二信使等起到了关键性的作用。心脏的跳动与Ca²⁺进入心肌细胞密切相关，Ca²⁺是调节心脏收缩功能和心脏增长的核心因素。Ca²⁺的功能包括兴奋-收缩耦联（excitation-contraction coupling，ECC）、兴奋-转录耦联(excitation-transcription coupling，ETC)、调节初始起搏点的活动、动作电位的形成、细胞间信号转导等功能。目前已知心肌细胞内Ca²⁺的变化是触发心肌肥大相关信号转导的始动因素。细胞内Ca²⁺主要来自L-型钙离子通道（L-type calcium channel，LTCC）， 我们研究发现钙调蛋白激酶II（calmodulin-dependent protein kinase II， CaMKII）对心肌细胞膜上的Cav1.2通道（L-型Ca²⁺通道的孔道蛋白α_1c亚单位）具有磷酸化调节作用。CaMKII由催化域、调节域和结合域三部分组成。基础状态下CaMKII的催化域被调节域所抑制，处于失活状态；心脏收缩期时Ca²⁺浓度增加，形成 Ca²⁺/CaM 复合物结合到CaMKII调节域上，引起 CaMKII构象改变，消除自我抑制，CaMKⅡ被激活。如果Ca²⁺/CaM的浓度持续升高，将会引起CaMKII自抑区苏氨酸Thr287位点发生自身磷酸化激活，这会使CaMKII在Ca²⁺浓度下降及缺乏CaM结合时仍能维持催化活力。CaMKII蛋白表达水平与心肌肥厚的程度呈正相关。特别是，即使在刺激因素撤除后CaMKII仍然保持着高水平的表达。CaMKII的这一特征使其在神经系统记忆功能中扮演了非常重要的角色，甚至被认为是一种记忆分子。尽管心脏没有记忆功能，但是，从生物学及化学的角度讲CaMKII的自身磷酸化作用使其能够将其被激活时的细胞内Ca²⁺浓度情况以自身构象变化的方式存储“记忆”起来。在生理条件下，CaMKII的这一特性有助保持心脏跳动节律的稳定性；而病理性心肌肥厚时，细胞内Ca²⁺浓度持续升高，我们推测CaMKII的自身磷酸化变构记忆可能会导致心肌细胞对细胞内Ca²⁺浓度升高等病理状态形成“记忆”而造成心肌肥厚的持续发展及不易从病理状态恢复。这种情况很类似于糖尿病持续发展过程中血糖降低后仍存在的高糖“代谢记忆”现象。为验证上述推测，我们在前期研究中观察了ISO心肌肥厚模型在撤除ISO之后的变化，结果发现心肌肥厚会继续发展，而且同时伴随着CaMKII表达水平的持续升高，提示了CaMKII持续磷酸化的存在。