[发明专利]他克林－阿魏酸类化合物及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了如式(I)所示的他克林‑阿魏酸类化合物。本发明还公开了所述的他克林‑阿魏酸类化合物在制备预防或治疗阿尔茨海默症药物中的应用。发明人以乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶抑制活性的筛选为载体来评价他克林‑阿魏酸类化合物治疗阿尔茨海默症活性的，发现具有良好的体外活性，同时通过了初步肝毒性评价，无急性肝毒性，可作为进一步开发为通过抑制胆碱酯酶活性来发挥抗阿尔茨海默症作用的前体物质。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及他克林-阿魏酸类化合物及其制备方法，以及该类化合物在制备治疗阿尔茨海默症药物中应用。

背景技术

阿尔茨海默症(Alzheimer′s disease，AD)是一种神经退行性疾病。临床表现为记忆和认知功能的退行性丧失。通常情况下，病程历经大约10年的时间，患者将常因褥疮、骨折、肺炎、营养不良等继发躯体疾病或衰竭而死亡。AD病程之久对患者，患者家庭以及整个社会都会造成巨大的情感及经济负担。这些年来，随着全球人口老龄化进程的加快以及AD发病者的年轻化，阿尔茨海默症已经成为严重威胁人类健康和生活质量的重大疾病之一。全世界每3秒钟就会确诊出一名新的阿尔茨海默症患者。2015年全球阿尔茨海默症患者的人数为4680万人，到2050年，人数将增加到1.315亿。据估计，2015年全球阿尔茨海默症患者的医疗费用总和达到了8180亿美元，到2018年，费用总和将突破万亿美元。几乎没有任何医疗保健系统可以应对这样的发展。这个问题在中国显得更为突出：随着中国老龄化进程的加快，未来中国将成为阿尔茨海默症的重灾区。因此，寻找对AD治疗有效的药物及治疗策略已成为整个世界医药领域内亟待解决的关键性难题。

AD发病因素极为复杂，尽管目前科学家们对AD确切病因尚未定论，但前期大量研究表明，AD主要是由于遗传基因、衰老和外界环境因素共同的作用后所诱发的，它主要的病理特征包括以下的几个方面：1)β-淀粉样肽段：细胞外的自聚形成的具有细胞毒性的Aβ低聚物和原纤维；2)Tau蛋白过度的磷酸化在细胞内聚集形成神经纤维缠结(NFT)；3)胆碱能神经的损伤而导致的胆碱能传导障碍；4)神经突触的缺失；5)神经炎症和细胞内金属离子浓度过高；6)氧化应激和线粒体功能的紊乱等发病因素。而对于AD的病理特征目前所有的研究已经提出了很多种发病机理。

尽管已经提出多种治疗AD的潜在策略，但是均处于基础研究阶段。目前临床上有效的药物仍以胆碱酯酶抑制剂为主。他克林(tacrine)是全球首个上市的通过抑制乙酰胆碱酯酶活性而发挥抗阿尔茨海默症的药物，但由于长期使用后会导致严重的肝损伤而被撤出市场，现在已退出临床应用。研究表明，他克林分子中的游离伯氨基，在肝脏中易被CYP450家族同工酶代谢而产生氮氧化物，进而产生高浓度的超氧自由基，进而导致严重的肝损伤，这是其毒副作用的主要来源。另一方面，就靶标-药物结合的分子机制而言，他克林通过结合到乙酰胆碱酯酶的催化位点(catalytic site，CAS)而干扰乙酰胆碱酯酶与乙酰胆碱的结合，从而发挥抗AD活性。但是目前研究已经证实，乙酰胆碱酯酶中，除了CAS位点，另有一个关键的外周阴离子位点(peripheral anionic sites，PAS)，同样对于乙酰胆碱酯酶的抑制具有关键作用。他克林由于结构简单，仅能占据CAS位点，而缺乏对PAS位点的有效结合，这也进一步限制了他克林的抗AD活性。因此，对于他克林开展合理的结构改造，不仅能够解决其肝毒性问题，同时对乙酰胆碱酯酶具备抑制活性，提高抗AD的疗效。

发明内容

本发明的目的是为了提供一类具有抗阿尔茨海默症作用的他克林-阿魏酸化合物。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

如式(I)所示的他克林-阿魏酸类化合物，