[发明专利]三氮唑并嘧啶、三氮唑并吡啶化合物及其组合物用于治疗PRC2介导的疾病在审

专利信息
申请号: 201711408714.6 申请日: 2017-12-22
公开(公告)号: CN109575013A 公开(公告)日: 2019-04-05
发明(设计)人: 周兵;罗成;杨亚玺;张元元;杜道海;蒋华良;乔刚 申请(专利权)人: 中国科学院上海药物研究所;苏州苏领生物医药有限公司
主分类号: C07D471/04 分类号: C07D471/04;C07D487/04;A61K31/519;A61K31/55;A61K31/437;A61K31/4545;A61P35/00;A61P35/02
代理公司: 北京金信知识产权代理有限公司 11225 代理人: 张皓;钱程
地址: 201203 上海*** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 介导 制备 疾病 治疗 三氮唑并吡啶化合物 非对映异构体 对映异构体 药物组合物 外消旋体 可药用 三氮唑 通式I 可用 嘧啶
【权利要求书】:

1.一种由通式I表示的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体:

1)X1独立地选自N及C-CN;

2)R2独立地选自H、卤素、C1-C4卤代烷基及C1-C4烷基;

3)A独立地选自以下结构:

为单键或双键;

R3、R4及R5独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-(C1-C4烷基)、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基;

R6独立地选自H、OH、=O及C1-C4烷基;

R7独立地选自H、OH、卤素、CN及C1-C4烷基;

n各自独立地选自0,1及2;

X2独立地选自O、NRa及S(O)p杂原子;

每一Ra独立地选自H、O、由0-2个Rb取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环状烷基、-C(=O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(=O)H、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基;

Rb独立地选自卤素、OH、NH2、-NHC(=O)(C1-C4烷基)、-NHS(=O)2(C1-C4烷基)、=O、CN、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基;

p各自独立地选自0,1及2;

4)R1独立地选自以下结构:

为单键或双键;

4a)R1A独立地选自H、羟基、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(=O)(C1-C4烷基)、-C(=O)NH(C1-C4烷基)、氨基、C1-C6直链、支链以及环状的烷氨基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(=O)H、芳基、包含碳原子和1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基;其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代;

p各自独立地选自0,1及2;

Rc独立地选自OH、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基、-(OCH2CH2)mORd、NHC(=O)NRdRe、NHC(=S)NRdRe、-NHC(=NH)NRdRe、(OCH2CH2)mNRdRe、-C(=O)Rd、-S(=O)Rd、-C(=O)NRdRe、-S(=O)2Rd、-NHC(=O)Rd、-NHC(=S)Rd、-NHS(=O)2Rd、-S(=O)2NHRd、包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、芳基以及包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂芳基、其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代;

Rd及Re独立地选自H、含0-2个Rb取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环状烷基、-C(=O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-C(=O)NH(C1-C4烷基)、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的支链或环状的C1-C6杂烷基、-C(=O)H、芳基及包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂芳基,其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代;

Ra独立地选自H、O、由0-2个Rb取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环状烷基、-C(=O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(=O)H、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基;

Rb独立地选自卤素、OH、NH2、-NHC(=O)(C1-C4烷基)、-NHS(=O)2(C1-C4烷基)、=O、CN、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基;

p各自独立地选自0,1及2;

Rd与Re可通过Rd-Re或的方式连接,其中Z1可选自含0-2个Rb取代的C1-C6烷基、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的C1-C6杂烷基、O、-N(C1-C6烷基)、-NH、-N(C=O)(C1-C6烷基)、-NS(=O)2(C1-C6烷基)、S(O)p;Rb独立地选自卤素、OH、NH2、-NHC(=O)(C1-C4烷基)、-NHS(=O)2(C1-C4烷基)、=O、CN、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基;p各自独立地选自0,1及2;

R1X独立地选自卤素、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C8环状烷基和环状杂烷基;

R1B及R1C独立地选自H、OH、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(=O)(C1-C4烷基)、-C(=O)NH(C1-C4烷基)、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(=O)H、芳基、包含碳原子和1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基;其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代;p各自独立地为0,1及2;

R2B及R2C独立地选自H、OH、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(=O)(C1-C4烷基)、-C(=O)NH(C1-C4烷基)、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(=O)H、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基;其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代;p各自独立地选自0,1及2;

R3B及R3C独立地选自H、-OH、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(=O)(C1-C4烷基)、-C(=O)NH(C1-C4烷基)、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(=O)H、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基;其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代;p各自独立地选自0,1及2;

或者,R1B与R1C、R2B与R2C、R3B与R3C可和与之连接的碳原子形成羰基(=O)或者硫羰基(=S);

R1D独立地选自H、-OH、卤素、CN、-C(=O)H、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、Rf、-ORf、-C(=O)Rc、NRdRe、-C(=O)NRdRe、-NHC(=O)Rc、-S(=O)2Rc、-S(=O)2NRdRe、-NHS(=O)2Rd、-(OCH2CH2)mORd、-(OCH2CH2)mNRdRe

Rf独立地选自C3-C8环状烷基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、芳基及包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂芳基;其中,芳基及杂芳基由0-2个R1X取代;

M独立地选自3至7元饱和的或不饱和的环烷基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂环烷基、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基;

在R1B及R1C、R2B及R2C、R3B及R3C、R1D以及Rf的定义中,Ra、Rc、Rd、Re、p、z、m、R1X的定义与在4a)部分中的R1A中的相应的定义相同;

n各自独立地选自0,1及2;

m各自独立地选自0-4;

p各自独立地选自0-2;

q各自独立地选自0-3;

z各自独立地选自0和1;

4a’)优选地,R1独立地选自以下结构:其中

为单键或双键;

R1A独立地选自H、羟基、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(=O)(C1-C4烷基)、-C(=O)NH(C1-C4烷基)、-C(=O)H;

Rc独立地选自OH、卤素、CN、C1-C6烷基、羧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基;

R1B及R1C、R2B及R2C、以及R3B及R3C独立地选自H、OH、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(=O)(C1-C4烷基)、-C(=O)NH(C1-C4烷基);

或者,R1B与R1C、R2B与R2C、R3B与R3C可和与之连接的碳原子形成羰基(=O)或者硫羰基(=S);

R1D独立地选自H、-OH、卤素、CN、-C(=O)H、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基;

Rc独立地选自OH,卤素、CN、C1-C6烷基、羧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基;

M独立地选自3至7元饱和的或不饱和的环烷基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂环烷基、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基;

n各自独立地选自0,1及2;

m各自独立地选自0-4;

p各自独立地选自0-2;

q各自独立地选自0-3;

z各自独立地选自0和1;

4a”)更优选地,在R1中,

R1A独立地选自H、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基;

R1B及R1C、R2B及R2C、以及R3B及R3C独立地选自H、OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基;

或者,R1B与R1C、R2B与R2C、R3B与R3C可和与之连接的碳原子形成羰基(=O)或者硫羰基(=S);

R1D独立地选自H、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基;

M独立地选自5至6元饱和的或不饱和的环烷基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂环烷基、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基;

n各自独立地选自0,1及2;

m各自独立地选自0-4;

p各自独立地选自0-2;

q各自独立地选自0-3;

z各自独立地选自0和1;

4b)Y独立地选自O、NRg、S(O)p等杂原子以及CH2、C=O、-CRi(CH2)mNRgRh以及-CRi(CH2)mORg

Rg及Rh独立地选自H、O、含0-3个Rs取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环状烷基、-C(=S)NHC(=O)-Rj、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、芳基、包含碳原子和1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基;其中,该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代;

Rs独立地选自OH,CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基、-(OCH2CH2)mORd、NHC(=O)NRdRe、NHC(=S)NRdRe、-NHC(=NH)NRdRe、(OCH2CH2)mNRdRe、-C(=O)Rd、-C(=S)Rd、-S(=O)Rd、-C(=O)NRdRe、-S(=O)2Rd、-NHC(=O)Rd、-NHC(=S)Rd、-NHS(=O)2Rd、-S(=O)2NRdRe、-NHS(=O)2NRdRe、-C(=S)NRdRe、NHC(=O)ORd、NHC(=S)ORd、-NHS(=O)2ORd、NHC(=O)SRd、NHC(=S)SRd、-NHC(=NH)ORd、-C(=O)ORd、-C(=O)SRd、-S(=O)2ORd、包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、芳基以及包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂芳基、其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1Y取代;

Rd及Re独立地选自H、含0-2个Rb取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环状烷基、-C(=O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-C(=O)NH(C1-C4烷基)、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的支链或环状的C1-C6杂烷基、-C(=O)H、芳基及包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂芳基,其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代;

Rd与Re可通过以下方式Rd-Re或连接形成一个环,其中Z1可选自含0-2个Rb取代的C1-C6烷基、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的C1-C6烷基、O、-N(C1-C6烷基)、-NH、-N(C=O)(C1-C6烷基)、-NS(=O)2(C1-C6烷基)、S(O)p

Ra独立地选自H、O、由0-2个Rb取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环状烷基、-C(=O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(=O)H、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基;Rb独立地选自卤素、OH、NH2、-NHC(=O)(C1-C4烷基)、-NHS(=O)2(C1-C4烷基)、=O、CN、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基;p各自独立地选自0,1及2;

R1X独立地选自卤素、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C8环状烷基和环状杂烷基;

R1Y独立地选自C1-C10烷基、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(=O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、NRdRe、-C(=O)NRdRe、-S(=O)2Rd、-NHC(=O)Rd、-NHC(=S)Rd、-NHS(=O)2Rd、-NHC(=O)NRdRe、-NHC(=S)NRdRe、-NHS(=O)2NRdRe、-C(=S)NRdRe、-S(=O)2NHRd、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(=O)H、p各自独立地为0,1及2;

其中,Rc与在上述4a)部分中限定的Rc的定义相同;

其中Rd与Re可通过Rd-Re或的方式连接,其中Z1可选自含0-2个Rb取代的C1-C6烷基、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的C1-C6杂烷基、O、-N(C1-C6烷基)、-NH、-N(C=O)(C1-C6烷基)、-NS(=O)2(C1-C6烷基)、S(O)p

Rb独立地选自卤素、OH、NH2、-NHC(=O)(C1-C4烷基)、-NHS(=O)2(C1-C4烷基)、=O、CN、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基;p各自独立地选自0,1及2;

Rj及Rk独立地为选自H、CN、含0-3个Rs取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环状烷基、包含碳原子以及选自和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、由Ry取代的烯基或者炔基6至10元芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至10元杂芳基;其中,该芳基以及杂芳基可由0-2个R1Y取代;

其中,R1Y与在本4b)部分中的上述Rs中限定的R1Y的定义相同;

Ry独立地选自H、含0-3个Rc取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环状烷基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、NRdRe、ORd、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基;其中,该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代;R1X独立地选自卤素、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C8环状烷基和环状杂烷基;

其中,Rc与在上述4a)部分中限定的Rc的定义相同;Rd和Re与在本4b)部分中的上述Rs中限定的Rd和Re的定义相同;

特别地,Rg与Rh以及Rj及Rk可通过以下方式R9-Rh、Rj-Rk、连接,其中Z1可选自含0-2个Rc取代的C1-C6烷基、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的C1-C6烷基、O、-N(C1-C6烷基)、-NH、-N(C=O)(C1-C6烷基)、-NS(=O)2(C1-C6烷基)、S(O)p;p各自独立地选自0,1及2;

其中,Rc与在上述4a)部分中限定的Rc的定义相同;

Ri独立地选自H、CN、C1-C4烷基;

m各自独立地选自0-4;

4b’)优选地,Y独立地选自O、NRg、S(O)p、-CRi(CH2)mNRgRh以及-CRi(CH2)mORg

Rg及Rh独立地选自H、C1-C6卤代烷基、-C(=S)NHC(=O)-Rj、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、芳基、包含碳原子和1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基;其中,该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代;

Rj及Rk独立地选自H、CN、含0-3个Rs取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环状烷基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、C2-C10烯基或者炔基、6至10元芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至10元杂芳基;其中,该芳基以及杂芳基可由0-2个R1Y取代;

其中,Rs的定义与在上述4b)部分中的Rs的定义相同;

p各自独立地选自0,1及2;

R1X独立地选自卤素、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C8环状烷基和环状杂烷基;

R1Y独立地选自C1-C10烷基、卤素、CN、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基;

p各自独立地为0,1及2;

特别地,Rg与Rh以及Rj及Rk可通过以下方式Rg-Rh、Rj-Rk、连接,其中Z1可选自含0-2个Rc取代的C1-C6烷基、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的C1-C6烷基、O、-N(C1-C6烷基)、-NH、-N(C=O)(C1-C6烷基)、-NS(=O)2(C1-C6烷基)、S(O)p

其中,Rc与在上述4a)部分中限定的Rc的定义相同;

p各自独立地选自0,1及2;

Ri独立地选自H、CN及C1-C4烷基;

m各自独立地选自0-4;

4b”)更优选地,Y独立地选自O、NRg、S、-CRiNRgRh以及-CRiORg

Rg及Rh独立地选自H、C1-C6卤代烷基、-C(=S)NHC(=O)-Rj、包含碳原子和1-4个选自O、N、S杂原子的杂烷基和杂环烷基、芳基、包含碳原子和1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基;其中,该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代;

Rj及Rk独立地选自H、CN、含0-3个Rs取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环状烷基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S杂原子的杂烷基和杂环烷基、C2-C10烯基或者炔基、6至10元芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至10元杂芳基;其中,该芳基以及杂芳基可由0-2个R1Y取代;

Rs独立地选自OH,CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基、-(OCH2CH2)mORd、(OCH2CH2)mNRdRe、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的杂烷基和杂环烷基、芳基以及包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的杂芳基、其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1Y取代;

其中,Rd、Re与在上述4b)部分中限定的Rd、Re的定义相同;

R1Y独立地选自C1-C10烷基、卤素、CN、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基;

特别地,Rg与Rh以及Rj及Rk可通过以下方式Rg-Rh、Rj-Rk、连接,其中Z1可选自含0-2个Rc取代的C1-C6烷基、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的C1-C6烷基、O、-N(C1-C6烷基)、-NH、-N(C=O)C1-C6烷基、NS(=O)2(C1-C6烷基)、S(O)p

其中,Rc与在上述4a)部分中限定的Rc的定义相同;

p各自独立地选自0,1及2;

Ri独立地选自H、CN及C1-C4烷基;

m各自独立地选自0-4。

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1、专利原文基于中国国家知识产权局专利说明书;

2、支持发明专利 、实用新型专利、外观设计专利(升级中);

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