[发明专利]一种合成常山碱关键手性中间体的方法

说明书

本发明属化学合成技术领域，涉及一种合成式1的常山碱关键手性中间体的方法，具体涉及一种合成常山碱关键手性中间体1((2S,3R)‑3‑叔丁基二甲基硅氧基‑2‑(2‑氧丙基)哌啶‑1‑羧酸苄酯)的方法。常山碱及其类似物具有显著的生理活性，不仅能够很好地抑制红外期疟疾，还能够环保、安全、有效地对抗鸡球虫病。本发明的制备常山碱关键手性中间体的方法其技术路线，操作简单，路线简洁，收率较高，所用的试剂均为常用试剂，成本低，而且，可适合大规模制备，所得目标产物经简单转化即可得到常山碱，可用于多个具有重要生理活性天然产物的多样性合成研究。

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及一种合成常山碱关键手性中间体的方法，具体涉及一种合成常山碱关键手性中间体1((2S,3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-(2-氧丙基)哌啶-1-羧酸苄酯)的方法。

背景技术

据文献记载，疟疾是一种起源于非洲的原生动物疾病，凭借着强大的耐药性和超长的潜伏期，被冠以“人类有史以来最具有毁灭性的疾病”。2007年，第60届世界卫生组织大会决定，自2008年起，将每年的4月25日设为国际疟疾日，以期望各成员国、有关国际组织和民间团体通力协作为人类抗疟事业奉献自己的力量。人类与疟疾的抗争史几乎与人类文明史等长，在漫长的抗争中，涌现出一批又一批充满奉献精神的科学家。

自19世纪四十年代起，植物化学家傅丰永和药物化学家张昌绍、赵承嘏先生通过大量研究工作从中国传统药用植物常山(Dichroa febrifuga)的根部分离得到两个能显著增加巨嗜细胞NO产量从而抗疟的喹唑酮类生物碱——常山碱(Febrifugine)和异常山碱(Isofebrifugine)。针对疟疾潜伏期的常山碱和异常山碱相较于针对红内期的奎宁、氯奎及青蒿素等药物，具有高活性(抗疟活性是奎宁的100倍以上)、少反复等独特优点，但由于临床出现的剧烈呕吐毒副作用，使其研究滞留。

鸡球虫病是一种无季节性、高发病率和死亡率的全球性肠道寄生性原虫病。据报道，每年全世界因鸡球虫病所致的经济损失高达30亿美元，仅中国一年，直接用于防治鸡球虫病的药物费用就高达数亿元。目前，临床上主要通过化学药物如地克珠利、妥曲珠利进行防治，但随着鸡球虫耐药性的日趋严重和免疫预防的尚未普遍应用，一种更加安全、高效、环保的抗球虫新药研发迫在眉睫。按照中国传统中医理论，鸡球虫病为外感湿热蕴集大肠所致热毒迫血妄行，从而粪便带血，湿困脾土，因而鸡群下痢。中医治疗鸡球虫病的原则是以清热燥湿、凉血止痢为上，以复方居多，且君药中十之八九均为常山。经临床研究表明常山碱是常山中有效抗鸡球虫成分，它是一种新型的ATP依赖性抑制剂，它通过同时占据2个不同的底物(tRNA合成酶)结合位点来增强对底物的定向捕获能力。

凭借高效的抗球虫活性，常山碱分子再度引起了全球药物合成化学家们的广泛关注，新的合成路线时有见报。日前对于常山碱的合成，化学家们关注的重点在于：如何高效构筑哌啶环上。最常使用的方法是用邻氨基苯甲酸与甲酰胺缩合法得到常山碱4-(3H)喹唑啉酮片段，然后以3-羟基吡啶为原料，经过胺基保护、烯丙基化、还原、保护基替换、Claisen重排得到N-Cbz-2-烯丙基-3-哌啶酮，再经过还原、溴化得到常山碱(N-Cbz-2-溴甲基-3,2-b)哌啶并呋喃中间体，再经过一系列复杂的转化和对接才最终能够获得常山碱分子。尽管如今，合成常山碱的起始原料不断趋于简便易得、合成路线不断得到进一步优化，但是其产率远不能满足工业需要，因此，开发对哌啶类生物碱及其类似物的不对称合成用以直接、高效、简便地合成常山碱分子具有重要意义。

与本发明相关的现有技术有：

[1]Lal K,Bromley E,Oakes R,et al.Proteomic comparison offour Eimeriatenela life-cycle stages:unsporulated oocyst,sporulated oocyst,sporozoite andsecond-