[发明专利]一种非吞噬细胞氧化酶4抑制剂及其应用

说明书

本发明公开了一种非吞噬细胞氧化酶4抑制剂及其应用。本发明发现从药用植物中分离获得的杜松烷型倍半萜类成分所述非吞噬细胞氧化酶4抑制剂为Abliusone A、Abliusone B、Abliusone C以及Abliusone D具有显著的非吞噬细胞氧化酶4(NOX4)靶点抑制活性，能够用于作为治疗非小细胞肺癌的药物使用，杜松烷型倍半萜类成分对A549细胞的IC50较低，IC50在35μM以下，能够显著抑制非小细胞肺癌细胞存活。

技术领域

本发明涉及治疗癌症药物技术领域，尤其涉及一种非吞噬细胞氧化酶4抑制剂及其应用。

背景技术

还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)在很多生物体的化学反应中起递氢体的作用，对机体具有重要的意义。而NADPH氧化酶是细胞内一组具有氧化活性的蛋白，参与糖、脂、蛋白质三类物质代谢的绝大部分氧化还原反应。NADPH氧化酶的催化亚基gp91^phox及其同系物-非吞噬细胞氧化酶1(NoX1)、非吞噬细胞氧化酶3(NoX3)、非吞噬细胞氧化酶4(NoX4)、非吞噬细胞氧化酶5(NoX5)、双功能氧化酶1(Duox1)和双功能氧化酶2(Duox2)被称为非吞噬细胞氧化酶(NOX)家族。研究发现NADPH氧化酶NOX蛋白家族分布于内皮、血管平滑肌等许多非吞噬细胞中，NOX家族蛋白的主用生物学功能是产生ROS，以维持细胞的正常生理活动。

非吞噬细胞氧化酶4(NoX4)对于肿瘤的发生有着重要的影响。在正常情况下，在细胞各种氧化还原酶的作用下，ROS处于细胞的氧化还原平衡状态中低水平状态，发挥正常的作用，当平衡状态被打破，ROS浓度升高则发挥致癌作用，而NOX4与ROS浓度息息相关。本发明发现杜松烷型倍半萜类成分具有显著的NOX4靶点抑制活性，降低ROS的浓度，从而能够用于治疗癌症，尤其对肺癌细胞的抑制效果最好。

发明内容

本发明提供一种非吞噬细胞氧化酶4(NOX4)抑制剂及其应用，用于制备治疗非小细胞肺癌的药物，效果好。

本发明第一方面，提供一种非吞噬细胞氧化酶4抑制剂，所述非吞噬细胞氧化酶4抑制剂属于杜松烷型倍半萜化合物，其母核结构如下：

其中，R为O＝或-OH。

进一步地，所述非吞噬细胞氧化酶4抑制剂中C13位上的氢被羟基取代、C15位上的氢被羟基取代，或C13位与C14位之间形成双键。

进一步地，所述非吞噬细胞氧化酶4抑制剂为Abliusone AAbliusone BAbliusone C或Abliusone D

本发明第二方面，还提供所述非吞噬细胞氧化酶4抑制剂在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。

本发明发现分离获得的杜松烷型倍半萜类成分abliusone A具有显著的NOX4靶点抑制活性，进一步的成分分离和活性评价发现几种类似结构的新化合物也具有抑制NOX4靶点的活性。在A549细胞(肺癌非小细胞)中NOX4处于高表达状态，起到抑制凋亡、促进转移、侵袭的作用。基于此，本发明将杜松烷型倍半萜类成分应用于制备非小细胞肺癌中的药物，实验证明，杜松烷型倍半萜类成分对A549细胞的IC50较低，表明药物对非小细胞癌的药效显著。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明提供的杜松烷型倍半萜类成分具有显著的NOX4靶点抑制活性，能够用于作为治疗非小细胞肺癌的药物使用，杜松烷型倍半萜类成分对A549细胞的IC50较低，IC50在35μM以下，能够显著抑制非小细胞肺癌细胞存活。

附图说明

图1为Abliusone A对肺癌细胞NOX4蛋白的抑制作用图；

图2为流式细胞仪检测结果叠加图；

图3为不同浓度Abliusone A对DCFH-DA转染A549平均荧光强度的影响。