[发明专利]一种克林霉素磷酸酯的精制方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，涉及一种克林霉素磷酸酯的制备方法。

技术背景

克林霉素磷酸酯是林可霉素类的衍生物，在体外无活性，经注射进入体内后迅速水解为克林霉素发挥药理作用。本品主要适用于革兰氏阳性菌及厌氧菌引起的各种感染性疾病。

专利200810080151.7、201010165888.6和201510040920.0均公开了相似的克林霉素磷酸酯的精制方法或无菌原料药制备方法，即把克林霉素磷酸酯在乙醇和水混合体系中升温溶解，然后降温结晶，过滤，分段真空干燥。然而克林霉素磷酸酯水溶液在高温条件下极不稳定，60℃时即开始出现明显水解降解，80℃30分钟杂质可达5-6％，100℃30分钟杂质可达10％，杂质的增加会使患者使用后产生严重不良反应，如2006年的安徽华源“欣弗”不良反应事件，造成地区患者心、肾、肝处疼痛，功能损害。尽管上述专利中均公开使用乙醇-水体系代替纯水体系，使克林霉素磷酸酯的降解程度得到部分降低，但高温溶解的条件及体系中较多的含水量(10％-67％)仍然不能避免降解。

专利201010165860.2中也公开了无菌克林霉素磷酸酯原料药的制备方法：将克林霉素磷酸酯溶解于碱性物质水溶液中，除菌过滤后，加入酸性物质溶液调节pH3.5-6.5后，再加入惰性有机溶剂结晶，过滤，真空干燥。尽管该方法无需高温条件，但克林霉素磷酸酯在碱性水溶液中也非常不稳定，易水解降解，溶解在1mol/L的氢氧化钠水溶液中5小时，杂质达到5％。该专利把克林霉素直接在0.25-5mol/L碱性溶液中溶解，该碱性溶液的pH10以上；且公开的是小试规模500g投料的试验情况，由于规模小，克林霉素磷酸酯的溶解时间短，约需20-30分钟，降解不明显，但若应用于大生产，从溶解至析晶的时间很长，约需5-6小时，甚至更长，长期接触高浓度碱性水溶液易使克林霉素磷酸酯降解严重。

发明内容

本发明的目的是提供一种克林霉素磷酸酯的精制方法，该方法使用无水体系避免克林霉素磷酸酯的水解降解，无需高温加热，操作简单，收率高，制备的克林霉素磷酸酯杂质含量少，质量优。

本发明的解决方案是：把克林霉素磷酸酯分散在4倍至10倍的低级醇中，搅拌加入有机碱至克林霉素磷酸酯溶解完全，脱色除菌过滤，加入已除菌过滤的氯化氢乙醇溶液至pH3.5～4.5，结晶1h，过滤，洗涤，真空干燥。

以上所述低级醇为甲醇、乙醇、异丙醇。

以上所述有机碱为二乙胺、三乙胺、异丙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺，优选为三乙醇胺。

以上所述pH优选为4.0。

本发明的优势在于所述制备方法为无水体系，最大程度的避免了克林霉素磷酸酯的水解降解，并利用重结晶过程进一步减少杂质的含量，提高产品的质量与纯度。

本发明的优势还在于所述制备方法在常温条件下进行，无需高温和保温操作，能耗低，生产周期短。

克林霉素磷酸酯在醇类溶解中溶解度很低，甚至不溶，故本发明采用低级醇体系，收率高，达99％以上。

本发明制备方法及产品质量与现有技术比较，见下表：

注：总溶剂量以克林霉素磷酸酯的投料量为1进行计算。

具体实施例

实施例1

称取克林霉素磷酸酯50g，加至200ml甲醇中搅拌均匀，滴加二乙胺至溶液溶清，活性炭脱色并除菌过滤，滴加已除菌过滤的1mol/L氯化氢乙醇溶液至pH3.5，搅拌养晶1小时，过滤，洗涤，50℃真空干燥。

实施例2

称取克林霉素磷酸酯50g，加至500ml无水乙醇中搅拌均匀，滴加三乙胺至溶液溶清，活性炭脱色并除菌过滤，滴加已除菌过滤的1mol/氯化氢乙醇溶液至pH4.0，搅拌养晶1小时，过滤，洗涤，50℃真空干燥。

实施例3

称取克林霉素磷酸酯50g，加至450ml异丙醇中搅拌均匀，滴加异丙胺至溶液溶清，活性炭脱色并除菌过滤，滴加已除菌过滤的1mol/L氯化氢乙醇溶液至pH4.5，搅拌养晶1小时，过滤，洗涤，50℃真空干燥。

实施例4

称取克林霉素磷酸酯50g，加至250ml甲醇中搅拌均匀，滴加一乙醇胺至溶液溶清，活性炭脱色并除菌过滤，滴加已除菌过滤的1mol/L氯化氢乙醇溶液至pH3.5，搅拌养晶1小时，过滤，洗涤，50℃真空干燥。

实施例5