[发明专利]一种治疗乳腺癌的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及药物制剂领域，具体公开了一种治疗乳腺癌的药物组合物及其制备方法。本发明所述的药物组合物包括以下质量百分含量的组分：帕博西尼26％‑30％，乳糖醇38％‑40％，微晶纤维素28％‑32％，波拉克林钾1％‑3％，甲基纤维素1％‑3％。该组合物适合湿法制粒，其采用湿法制粒制得的片剂溶出度高、杂质含量低、流动性好、片重差异小、稳定性好。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种治疗乳腺癌的药物组合物及其制备方法。

背景技术

帕博西尼(Palbociclib)，化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(1-哌嗪基)吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2-3-d]嘧啶-7-酮，商品名为Ibrance，是辉瑞公司开发的一种口服的治疗转移性乳腺癌的新药，帕博西尼是细胞周期素依赖性激酶4、6的抑制药物，主要通过抑制CDK4/6活性来阻止细胞由G1期到S期进而抑制DNA的合成。临床试验研究发现，帕博西尼联合来曲唑对绝经后的局部浸润性乳腺癌患者或新近诊断的雌激素受体(ER)阳性，HER-2阴性的患者非常有效。帕博西尼已于2015年2月3日获得了美国食品和药物管理局(FDA)批准上市。美国食品药监局(FDA)称该药是一种突破性药物，能够提供比现在市场上的药物更加持久的药效。

帕布昔利布有2个pKa值，分别为3.9和7.4。在pH值低于4时，溶解度高；pH值高于4时，药物溶解度显著下降，约为0.009mg/ml。其普通胶囊剂的绝对生物利用度约为46％，并且吸收受是否进食影响，在未进食状态下，生物利用度约为13％。由此，可见，未进食，导致药物胃排空时间降低，快速到达小肠(生理pH高于4)而相助降低药物溶解度，进而降低生物利用度。

帕博西尼原料流动性差，对辅料要求高，通过制粒可提高其流动性，现有技术采用干法制粒或粉末直接装胶囊，通过控制粒径解决其溶出的问题。现有技术经过粒径控制，其虽然能提高粒径溶出度，但发明人经过大量实验发现对于这种流动性差的药物粒径过小，比表面积太大，原料在处方中的比例较大，造成原料药物理状态对整个处方混合物的物料性质影响较大，大大减低了处方混合物物料的流动性，造成装量差异较大，影响产业化。而粒径过大又会对其溶出度产生很大影响，因此粒径的控制至关重要，既要满足流动性，又要满足溶出度的要求。采用干法制粒其虽然也能提高流动性，但是其对处方工艺有较多限制和要求，普通物料无法干压；必须使用可压性好流动性好的辅料如无水乳糖、可压性淀粉、部分型号微晶纤维素，成本高；单位时间产量比湿法制粒少很多，不适合工业化生产。

湿法制粒首先是粘合剂中的液体将药物粉粒表面润湿，使粉粒间产生黏着力，然后在液体架桥与外加机械力的作用下形成一定性状和大小的颗粒，经干燥后最终以固体桥的形式固结。由于湿法制粒的产物具有外形美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等有点，在医药工业中的应用最为广泛。

帕博西尼有冲击后粘性强的性质，而这种粘性是与粒径的比表面积相关的，所以其粒径要控制在一定范围。根据国际专利申请公开WO2014128588，需要使用帕博西尼较大粒径的原料药，以便改善其理化性质和制剂产品的生产能力，但是如果粒径大了，其流动性就不好满足，尤其是采用粉末直接压片或干法制粒，其都需要控制较小的粒径才能满足溶出的要求。

CN106667952A公开了一种帕布昔利布药物组合物的制备方法，是先将乳糖、微晶纤维素、帕布昔利布原料药和一部分羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合后，干法制粒，再与二氧化硅、剩余的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合制得；所得药物组合物的含量均匀度和药物稳定性好，药物溶出度高；但是采用干法制粒产量太低，并且需要原辅料多次分开加入，不能实现自动连续生产，不是现代工业化生产的最佳选择，同时，选择粒径D903.2-2.8微米，流动性较差。

CN105213322A公开了一种干法制粒工艺制备的药物组合物，其采用内外加法，提高了产品的溶出度及稳定性，但是干法制粒同样存在产量低，流动性差等问题。