[发明专利]一种磷酸铝佐剂的制备方法

说明书

本发明涉及一种磷酸铝佐剂的制备方法，所述方法包括磷酸铝溶液的配制、磷酸铝溶液的置换处理、磷酸铝溶液的重悬处理。本方法生产工艺易于放大、工艺操作简单、制造成本低，适用于大规模的工业生产。采用本方法可以实现磷酸铝佐剂的粒径均趋于稳定，并且pH值更加接近于人体体液的pH值，适用于一种或多种抗原的吸附，符合多种疫苗在制剂中的应用需求。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种磷酸铝佐剂的制备方法。

背景技术

磷酸铝佐剂(aluminium phosphate)是一种羟基磷酸铝复合物，在疫苗产品中应用于阳离子抗原的吸附。商品磷酸铝佐剂的等电点是5.0，在pH7.4的溶液中呈阴离子形式存在，磷酸基团对羟基的置换程度取决于反应物和制备的条件及其等电点。

铝佐剂具有高度的生物安全性。Stanley等通过同位素标记法证明肌肉注射的铝佐剂在机体内可以被有效的溶解吸收并最终通过尿液排出。此外，铝佐剂可通过多种机制增强抗原的免疫原性提高免疫应答。因此，铝佐剂在疫苗制剂工艺中被广泛应用，特别是含有蛋白或多糖抗原的疫苗中。美国授权的含铝佐剂的儿童用疫苗包括：白喉-破伤风-无细胞百日咳疫苗(DTaP)、b型流感嗜血杆菌结合疫苗、肺炎结合疫苗、乙肝疫苗、人乳头瘤疫苗。

在生理条件下，磷酸铝佐剂适用于吸附阳离子抗原，被应用于多价肺炎结合疫苗中。磷酸铝佐剂的制备，一般方法是将可溶性铝盐溶液和磷酸盐溶液以一定的比例混合。根据混合的方法不同，具体常见包括连续反应法和批量反应法。配制磷酸铝佐剂需要可溶性铝盐溶液，磷酸盐溶液，以及合适的置换缓冲溶液体系。

铝佐剂在生产和使用过程中经历了两种环境：佐剂吸附抗原的疫苗环境；皮下或者肌肉注射后的组织间液环境。佐剂吸附抗原的疫苗环境，决定了抗原的吸附率；而吸附率会影响机体对抗原的免疫应答反应。铝佐剂颗粒的大小是铝吸附制品质量评价的重要评价指标，并且可能影响到制品的免疫特性。在疫苗制剂中，典型的铝佐剂粒径大小＜10nm。因此，如何有效的控制磷酸铝佐剂的粒径大小是制备磷酸铝佐剂工艺中的重要环节。

发明内容

本发明目的是提供一种磷酸铝佐剂的制备方法。

本发明技术方案如下：

一种磷酸铝佐剂的制备方法，包括以下步骤：

1)磷酸铝溶液的配制

将碱性可溶性磷酸盐溶液以及可溶性铝盐溶液以一定的流速同时泵入到混合器中，并在所述混合器内充分混合，使反应过程中制得磷酸铝溶液pH恒定，波动偏差不大于±0.02；

其中，所述可溶性磷酸盐包括磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾中的一种或几种；所述碱性可溶性磷酸盐溶液由所述可溶性磷酸盐溶液和氢氧化钠溶液配制的具有一定酸碱缓冲能力的混合溶液；

所述可溶性铝盐包括硫酸铝钾，硝酸铝，氯化铝中的一种或几种；

2)磷酸铝溶液的置换处理

将步骤1)制得的磷酸铝溶液与置换溶液按体积比1：3-1：5混匀，将所得混合液自然沉降或离心后除去上清，收集磷酸铝沉淀；

3)磷酸铝溶液的重悬处理

将步骤2)所得磷酸铝沉淀样品灭菌，然后进行重悬处理；即得磷酸铝佐剂溶液。

上述制备方法中，

步骤1)使反应过程中制得磷酸铝溶液pH恒定在4.0-6.0。

步骤1)所述可溶性磷酸盐优选为磷酸三钠。

步骤1)所述可溶性铝盐优选为氯化铝。

步骤1)所述可溶性铝盐溶液浓度优选为0.15-0.25mol/L。