[发明专利]一种7‑氨基头孢烷酸的改进生产工艺

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体地，涉及一种7-氨基头孢烷酸的改进生产工艺。

背景技术

7-氨基头孢烷酸（7-ACA）是生产头孢菌素类抗生素的重要母核，其结构中有两个活性基团，3-位的乙酰氧基和7-位的氨基，在这两个活性基团上连接不同的侧链，就构成不同性质的头孢类抗生素，如头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢吡硫等。

7-ACA的合成工艺主要有化学法和酶法。化学法是由头孢菌素C钠（锌）盐脱去其侧链来生产，化学法存在工艺复杂、成本高等问题，而且还会严重污染环境。与化学法相比，酶法裂解可以使生产过程大大简化（例如：发酵得到的头孢菌素C不需要结晶就可用于酶解；生产过程中没有用到有毒溶剂；可省掉加保护剂和去保护剂等步骤），产品能够达到高收率、高质量，同时降低成本和减少污染。因此近年来人们着力进行酶法生产7-ACA的研究。

目前，可采用两步酶法和一步酶法制备7-ACA。一步酶法是通过头孢菌素C酰基转移酶直接把头孢菌素C转变到7-ACA。两步酶法具体是头孢菌素C首先在通氧气情况下被D-氨基酸氧化酶催化产生具有酮基的中间体和H₂O₂；中间体较不稳定，很容易被同时产生的H₂O₂化学氧化脱羧转变成戊二酰基-7-氨基头孢烷酸（GL-7-ACA）；然后GL-7-ACA在GL-7-ACA酰化酶的作用下脱去其侧链，生成7-ACA。两步酶法存在氧化过程不易控制、收率低等缺点，而且采用传统的过滤设备存在劳动强度大，需人工卸饼，更换清洗滤布，设备使用过程中稳定性差，经常出现泄露现象，常常需要返工或是跑料等诸多缺点。

发明内容

针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的是提供一种7-氨基头孢烷酸的改进生产工艺，通过设计合理的工艺方法制得收率较高、纯度好的7-氨基头孢烷酸。

本发明提供了一种7-氨基头孢烷酸的改进生产工艺，包括以下步骤：

1）在通氧气的情况下，将头孢菌素C溶液与D-氨基酸氧化酶进行氧化反应，得到氧化液；反应过程中，控制氧气的流量和搅拌速度，使反应体系中过氧化氢的浓度低于15mmol/L；

2）将GL-7-氨基头孢烷酸酰化酶加入所述氧化液中进行裂解反应，得到7-氨基头孢烷酸结晶液；

3）将所述7-氨基头孢烷酸结晶液进行脱色纯化：脱色纯化过程采用芬特机与超滤膜分离相结合；

4）将脱色纯化后的7-氨基头孢烷酸结晶液结晶、过滤、洗涤、干燥得到7-氨基头孢烷酸。

优选情况下，所述头孢菌素C溶液的质量浓度为3-5%。更优选地，所述头孢菌素C溶液的质量浓度为4%。

本发明中，所述D-氨基酸氧化酶的投入量为每升头孢菌素C溶液投入2500U。

根据本发明，步骤1）中氧化反应的温度、压力和PH可根据本领域的现有技术进行常规选择。

优选情况下，氧化反应过程中，控制反应温度为20℃，反应压力为0.1MPa，通过氨水调节反应的pH为7.2。

根据本发明，所述氧气的流量可为40-100L/h，所述搅拌速度可为200-400r/min。本发明中，通过降低氧气的流量，一方面可降低氧化反应的速度，避免过多的H₂O₂产生，另一方面，减少氧气在反应液中的溶解量，防止溶解氧对H₂O₂的分解产生抑制作用，造成反应液中H₂O₂含量的增加；反应器的搅拌速度的提高可实现传质速度的加快，反应物料更加均匀，避免H₂O₂分布不均匀。

优选情况下，步骤1）中，反应体系中过氧化氢的浓度为2-8mmol/L；反应过程中通过过氧化氢电极检测反应体系中过氧化氢的浓度。

根据本发明，所述GL-7-氨基头孢烷酸酰化酶的投入量为每升头孢菌素C溶液投入5000U。

根据本发明，步骤3）中，芬特机选用200-300目的滤网；所述超滤膜为聚醚砜卷式超滤膜，所述超滤膜的截留分子量为1500道尔顿，过滤压力为2-2.5bar。

本发明中，未作限定的工艺参数均可参照本领域的现有技术进行常规选择。