[发明专利]一种醋丁洛尔固体脂质纳米粒的制备方法

说明书

本发明公开了一种醋丁洛尔固体脂质纳米粒的制备方法，具体包括以下步骤：首先制备固体脂质纳米粒，将纳米羟基磷灰石吸附醋丁洛尔，制得的负载有醋丁洛尔的纳米羟基磷灰石，将其与上述制得的固体脂质纳米粒、磷脂和有机溶剂混合搅拌制得物料A；将表面活性剂和去离子水搅拌制得表面活性剂溶液；将上述制得的物料A和表面活性剂溶液分别加热至100℃，然后边搅拌边将表面活性剂溶液加入到物料A中，继续搅拌，制得的初乳分散于0‑2℃的去离子水中，搅拌固化，制得醋丁洛尔固体脂质纳米粒。本发明制得的固体脂质纳米粒贮存稳定性好，在储存过程中不会发生粒径增大和药物析出的现象。

技术领域：

本发明涉及药物制备领域，具体的涉及一种醋丁洛尔固体脂质纳米粒的制备方法。

背景技术：

醋丁洛尔有肾上腺素β受体部位竞争性地抑制儿茶酚胺的作用。药理作用似普萘洛尔，但较弱.作用持久，T1/2为3～8小时.通过减弱或防止β受体兴奋而使心脏的收缩力与收缩速度下降，通过传导系统的传导速度减慢，使心脏对运动或应激的反应减弱。因此，用于心绞痛的治疗，减低心肌氧耗，增加运动耐量。由于阻滞心脏起搏点电位的肾上腺素能兴奋故用于治疗心律失常。

最近几年来研究者逐渐认识到单纯靠发现新分子实体已经不能满足各种现有疾病及新发病症对药物治疗的需求，因为一个全新药用物质需要有实力的研发团队花费数十年时间、十几亿美元的研发投入，而许多在体外的系列试验显示出显著效果的物质在体内的表现却往往令人十分失望，其导致的药物相对于其他普通商品独特风险也造成了上市药物令人生畏的价格。而将现有化学构效基础优良的药物通过新的制药工业技术使之发挥更加优异的疗效远比开发一个新的有药效的化学分子实体更为省时、省力、节约资源。

固体脂质纳米粒是20世纪90年代中期发展起来的一种以固体脂质为粒子基质、粒径在纳米范围内的新型药物传递系统，目前其研究已覆盖口服、局部应用、透皮吸收及注射等多种给药途径。但是现有技术中的固体纳米脂质粒储存稳定性较差。

发明内容：

本发明是针对现有技术的不足，提供一种醋丁洛尔固体脂质纳米粒的制备方法，该方法制得的固体脂质纳米粒稳定性好，在储存过程中不会发生粒径增大和药物析出的现象。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种醋丁洛尔固体脂质纳米粒的制备方法，包括以下步骤：

(1)称取壳聚糖置于锥形瓶中，然后加入甲醇，搅拌混合后加入辛醛，常温下继续搅拌10-20h，最后缓慢加入KBH4水溶液，搅拌20h，加入盐酸中和后加入甲醇沉淀，过滤，得到的固体依次采用甲醇和去离子水洗涤，真空干燥，制得N-辛基壳聚糖；

(2)称量N-辛基壳聚糖于圆底烧瓶中，加入N-甲基吡咯烷酮，30℃下搅拌混合12-18h，然后加入碘化钠、质量浓度为15-20％的氢氧化钠溶液，60℃下搅拌20-30min，继续加入碘化钾，回流反应2h后再加入质量浓度为15-20％的氢氧化钠溶液和碘化钾，继续反应2h，反应结束后冷却至室温，采用乙醇和乙醚的混合液沉淀，离心得到的沉淀用乙醚洗涤得到粗产物，然后用氯化钠溶液、甲醇重结晶，得到的固体用去离子水溶解后，装入透析袋，透析5天，离心后，上清液冷冻干燥，制得产物N,N,N-三甲基-N-辛基壳聚糖；

(3)称取固态脂质材料在恒温水浴中加热熔融后作为油相；将上述制得的N,N,N-三甲基-N-辛基壳聚糖和去离子水混合搅拌分散，然后加热和油相共同的温度，作为水相，并将水相边搅拌边加入到油相中，高速搅拌后超声处理，冷却至室温制得固体脂质纳米粒；

(4)将纳米羟基磷灰石吸附醋丁洛尔，制得的负载有醋丁洛尔的纳米羟基磷灰石，将其与上述制得的固体脂质纳米粒、磷脂和有机溶剂混合搅拌制得物料A；