[发明专利]一种度鲁特韦中间体的合成方法及其有关物质检测方法

说明书

本发明公开了一种度鲁特韦中间体的合成方法及其有关物质检测方法，以4‑氯乙酰乙酸甲酯和苯甲醇为起始物料，只需四步反应即得到了度鲁特韦中间体度鲁特韦中间体i，反应条件简单，反应中用到的溶剂只有甲苯一种，原料易得，且得到的产物后处理纯化均采用柱层析法，每一步得到的产物的收率都高达90％以上，适宜工业化生产；度鲁特韦中间体i的有关物质检测方法采用高效液相色谱法，经检测，度鲁特韦中间体i有关物质含量为99.6％，各杂质的分离度均大于3.0，分离度较好。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种度鲁特韦中间体的合成方法及其有关物质检测方法。

背景技术

度鲁特韦(Dolutegravir)，其化学名称为(4R,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酰胺，CAS登记号为1051375-16-6，其结构式如式(1)所示，度鲁特韦是英国制药巨头葛兰素史克(GSK)旗下抗HIV新药，2013年8月12日美国食品和药物管理局(FDA)批准用于既往已治疗过、或初治HIV-1成人和12岁及以上和体重至少40千克儿童感染者。

Dolutegravir是日服一次的药物,在III期临床试验中达到了与默沙东HIV/AIDS药物雷特格韦(Raltegravir,Isentress)相匹敌的疗效。雷特格韦日服2次,这2者均为HIV整合酶的抑制剂。FDA的官员表示，艾滋病感染人群需要依据个人具体情况进行有针对性的治疗，Tivicay将为患者提供新的选择。在一年前进行的一项研究中，患者接受48周的Tivicay治疗后，有88％的患者病情有明显改善，优于Gilead公司的Atripla。分析师预计，Dolutegravir有望成为年销售额达数十亿美元的重磅药物，同时将成为吉利德生物公司(Gilead Sciences)世界最畅销HIV复合药物Atripla的强有力竞争者。

2,5-吡啶二甲酸,1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-4-氧-3-苄氧基-2,5-二甲酯是度鲁特韦合成中的一个基础且关键的中间体，对于度鲁特韦成品的合成研究有着重要的意义，现有的合成中间体2,5-吡啶二甲酸,1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-4-氧-3-苄氧基-2,5-二甲酯以麦芽酚[式(2)]为起始物料，合成路线较长，步骤较为繁琐，涉及的溶剂种类和原料较多，不利于大规模的生产，涉及的检测方法较多，不利于检测方法的开发和实际的检测。

发明内容

本发明的目的在于提供一种度鲁特韦中间体的合成方法及其有关物质检测方法，只需四步反应即得到了度鲁特韦中间体2,5-吡啶二甲酸,1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-4-氧-3-苄氧基-2,5-二甲酯，反应条件简单，反应中用到的溶剂只有甲苯一种，原料易得，适宜工业化生产。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种度鲁特韦中间体的合成方法，度鲁特韦中间体i的合成路线为：

具体合成步骤为：

S1、化合物a和化合物b在碳酸铯的作用下，以甲苯为溶剂反应后纯化得到化合物c；

S2、化合物c与化合物d在甲醇钠的作用下，以甲苯为溶剂缩合反应后纯化得到化合物e；

S3、化合物e与化合物f在叔丁醇钠的作用下，以甲苯为溶剂成环反应后纯化得到化合物g；

S4、化合物g与溶剂甲苯在加热回流下，逐滴加入化合物h，取代后纯化得到度鲁特韦中间体i。