[发明专利]2;6-二氯吡啶-4-硼酸频那醇酯的合成工艺

说明书

本发明公开了2,6‑二氯吡啶‑4‑硼酸频那醇酯的合成工艺。以2,6‑二氯吡啶为原料，在2,2,6,6‑四甲基哌啶锂或格氏试剂存在下，低温下选择性去质子，加入卤硼试剂，随后加入频那醇处理后得到2,6‑二氯吡啶‑4‑硼酸频那醇酯。该方法操作步骤短，2,2,6,6‑四甲基哌啶容易回收利用，可以高选择性得到4位产物，具有潜在的实用价值。

技术领域

本发明涉及2,6-二氯吡啶-4-硼酸频那醇酯的合成工艺，属于药物中间体合成领域。

背景技术

2,6-二氯吡啶-4-硼酸频那醇酯，英文名2,6-Dichloro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine，CAS:408492-27-3，经过Suzuki偶联后用于合成高级医药中间体。

现有的合成方法均是以2,6-二氯吡啶为原料，在微波援助下，采用3mol％[Ir(OMe)cod]2和dtbyp在80℃下与联硼酸频那醇酯或频那醇硼烷反应得到2,6-二氯吡啶-4-硼酸频那醇酯，以上两种合成方法都较为直接，但由于金属铱催化剂比较昂贵，相对更容易成为学术界采纳的技术方案，在成为有效的放大工艺之前，仍有待寻找更适合的合成工艺。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明提供了2,6-二氯吡啶-4-硼酸频那醇酯的合成工艺。以2,6-二氯吡啶为原料，在2,2,6,6-四甲基哌啶锂或格氏试剂存在下，低温下选择性去质子，加入卤硼试剂，随后加入频那醇处理后得到2,6-二氯吡啶-4-硼酸频那醇酯。

2,6-二氯吡啶-4-硼酸频那醇酯的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：

将活性金属试剂加入到2,2,6,6-四甲基哌啶中制备得到2,2,6,6-四甲基哌啶金属盐；2,6-二氯吡啶与有机溶剂混合溶液，低温下加入至2,2,6,6-四甲基哌啶金属盐和有机溶剂混合体系中，保温反应后，加入卤硼试剂和频那醇得到2,6-二氯吡啶-4-硼酸频那醇酯。

反应方程式如下：

上述技术方案中，所述卤硼选自ClB(NiPr2)2、BrB(NiPr2)2、ClB(NMe2)2、BrB(NMe2)2、ClB(C4H8N)2或BrB(C4H8N)2。其中，C4H8N为吡咯烷。不同的卤硼试剂对反应收率影响不明显，同样条件下，溴代物收率比氯代物收率高2-5％；考虑到卤硼试剂制备时的难易程度，ClB(NMe2)2和BrB(NMe2)2纯度一般采用95％以上，优先选用新制备试剂，密封存放超过1个月时仍有部分变质，需要重新蒸馏后使用；ClB(NiPr2)2、BrB(NiPr2)2、ClB(C4H8N)2或BrB(C4H8N)2一般采用纯度98％以上。

上述技术方案中，所述活性金属试剂选自锂试剂或格氏试剂。锂试剂选自正丁基锂，格氏试剂选自异丙基格氏试剂。

上述技术方案中，所述2,6-二氯吡啶、活性金属试剂和2,2,6,6-四甲基哌啶当量比为1:1-1.3:1.1-1.6。采用LDA或二异丙基氯化镁时，反应选择性主要为3位，3位/4位比例在5-12:1；采用六甲基二硅胺锂或六甲基二硅胺格氏试剂时，3位/4-位比例在3:1-1:1之间；直接采用丁基锂时为3位产物。

上述技术方案中，所述加入卤硼试剂当量为2,6-二氯吡啶1-1.3倍，与活性金属试剂不超过等当量。

上述技术方案中，所述有机溶剂选用四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷或环戊基甲基醚。

发明的有益效果

该方法操作步骤短，采用2,2,6,6-四甲基哌啶金属盐可以与2，6-二氯吡啶直接在4位导向，省去了以往方法中需要先经过3位，随后再转变成4位的过程，以一步大于15:1(4位/3位)高选择性得到4位产物，2,2,6,6-四甲基哌啶容易回收利用，具有潜在的实用价值。