[发明专利]具有逆转肿瘤细胞耐药活性的新型喹啉类化合物及其合成方法和应用

权利要求书

1.具有逆转肿瘤细胞耐药活性的新型喹啉类化合物，其特征在于该新型喹啉类化合物为具有两个手性中心的两组非对映异构体内消旋化合物，其结构式为：

其中R为Me-或OMe-。

2.一种权利要求1所述的具有逆转肿瘤细胞耐药活性的新型喹啉类化合物的合成方法，其特征在于具体合成路线为：

3.根据权利要求2所述的具有逆转肿瘤细胞耐药活性的新型喹啉类化合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：

(1)(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)(吡啶-2-基)甲酮2a的合成

在氮气保护下将2-溴吡啶加入到含有干燥乙醚的三颈瓶中，将体系降温至-78℃，再向体系中滴加正丁基锂反应，然后将溶解在干燥四氢呋喃的1a化合物滴加到反应体系中，升温至-70℃反应，反应结束后加水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸馏得到2a化合物的粗产物，采用柱色谱分离粗产物得到产物2a化合物；

(2)(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)(吡啶-2-基)甲醇3a的合成

将2a化合物溶解到无水乙醇中，加入硼氢化钠于0℃反应，反应结束后，加入水淬灭反应，体系有白色沉淀析出，抽滤并真空干燥得到产物3a化合物；

(3)(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)(哌啶-2-基)甲醇4a的合成

将3a化合物溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护和冰浴条件下加入氢化钠搅拌10min，再滴加碘甲烷，然后升温至25℃搅拌反应1h，反应结束后加水淬灭，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸馏得到4a的粗产物，采用柱色谱分离粗产物得到产物4a化合物；

(4)2-(羟基(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯5a的合成

将4a化合物溶解到甲醇中，加入二氧化铂和浓盐酸，在氢气下反应，反应结束后抽滤得到5a化合物的甲醇滤液，减压蒸馏得到产物5a化合物；

(5)2-(羟基(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯6a1、6a2的合成

将5a化合物溶解到四氢呋喃中，冰浴下滴加三乙胺和二碳酸二叔丁酯后于室温搅拌反应过夜，反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，采用柱色谱分离化合物得到一对非对映异构体6a1化合物或6a2化合物，极性小的命名为6a1化合物，极性较大的命名为6a2化合物；

(6)4-(甲氧基(哌啶-2-基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉7a1、7a2的合成

将6a1化合物或6a2化合物溶解到甲醇中，加盐酸于30℃进行脱保护基反应，反应结束后蒸干溶剂后抽滤，将固体用二氯甲烷洗涤得到对应的非对映异构体7a1化合物或7a2化合物的水解产物。

4.权利要求1所述的具有逆转肿瘤细胞耐药活性的新型喹啉类化合物作为抑制剂用于逆转肿瘤细胞多药耐药活性，该新型喹啉类化合物与抗癌药物长春藤新碱VCR联合用药具有良好的抗肿瘤活性。