[发明专利]一种吸入用妥布霉素溶液及其制备方法

说明书

本发明提供了一种吸入用妥布霉素溶液，包括溶解于2.25～4.5mg/ml氯化钠水溶液中的妥布霉素和pH调节剂，妥布霉素的浓度为60～75mg/ml，pH调节剂为硫酸，且吸入用妥布霉素溶液的pH值为5.8～6.2。该发明吸入用妥布霉素溶液组成成分简单，通过控制硫酸用量控制溶液pH值近中性，渗透压近等渗，降低了吸入用妥布霉素溶液因刺激性引起支气管痉挛和咳嗽；而且本发明吸入用妥布霉素溶液在常温下储存1年后，妥布霉素含量略有下降，有关物质低于1.0％，均符合USP中对妥布霉素吸入溶液的要求，解决了现有吸入用妥布霉素溶液需要在2～8℃储存的缺点，方便患者用药且降低存储和运输成本。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吸入用妥布霉素溶液及其制备方法。

背景技术

囊性纤维化(Cystic fibrosis)是一种常见的致死性常染色体隐性遗传病，囊性纤维化在欧洲和北美洲的发病率约1/(2000～3000)，在亚洲发病率较欧洲和北美洲低，美国白人婴儿的发病率约为1/3300，黑人婴儿约为1/15300，亚裔美国人约为1/32000，患病人群中70％为儿童或青少年。从已报道的囊性纤维化病例分析中得知，囊性纤维化具有死亡率极高、中位生存期短的特点。囊性纤维化会导致水、碳酸氢盐等离子膜转运受到影响，从而产生黏稠的分泌物。这些分泌物在不同的器官中堆积、堵塞形成不同的囊性纤维化症状，如汗液中的氯含量增高，消化不良、慢性胰腺炎、支气管感染和气道阻塞症状，以及生育能力下降等，功能紊乱以呼吸系统损害最为突出。囊性纤维化患者的呼吸道分泌物是细菌生长的良好培养基，患有囊性纤维化的婴儿会持续发生金黄色葡萄球菌或流感嗜血杆菌或铜绿假单胞菌引起的支气管感染，其中以铜绿假单胞菌感染最为常见，且发病率和病死率高。

铜绿假单胞菌的抗感染治疗可以通过口服、静脉及雾化吸入等途径。吸入给药可以使药物直接作用于支气管感染部位，使治疗更加有效，同时也降低全身应用抗生素的不良反应风险，具有临床优势。而吸入用妥布霉素溶液是一种无热原、无防腐剂、pH适宜的无菌制剂，在美国、日本、欧盟等国际主流国家或地区已上市，其中美国上市时间最早，即1997年12月22日PathoGenesis Corporation(现为Novartis Pharmaceuticals Corp)最先获批300mg/5ml吸入用妥布霉素溶液，商品名Tobi，2012年10月12日，Chiesi USA Inc获批300mg/4mL吸入用妥布霉素溶液，商品名Bethkis。吸入用妥布霉素溶液是妥布霉素注射液的改良制剂，克服了妥布霉素注射给药因渗透能力差导致感染部位药物浓度低而杀灭呼吸道痰液中的铜绿假单胞菌效果差的问题。

中国专利CN1529589A公开了“用于气溶胶化的妥布霉素的最佳制剂”，该制剂包含75mg/ml溶解在045％w/V氯化钠水溶液中的妥布霉素，其中pH在4.0～5.5之间，并且摩尔渗透压浓度在250～450mOsm/l范围内，该专利的发明改进在于将活性成分妥布霉素的浓度由60mg/ml提高至75mg/ml，在给药剂量不变的情况下，给药体积减小可缩短雾化给药时间，但是该专利存在一些不足的地方：(1)吸入用妥布霉素溶液的pH在4.0～5.5之间，pH值较低，会引起患者支气管痉挛和咳嗽，严重降低患者的依从性；(2)妥布霉素原料药呈弱碱性，当吸入用妥布霉素溶液的pH在4.0～5.5之间时，需要向制剂中加入更多的pH调节剂硫酸，在酸性条件下硫酸更容易与妥布霉素形成硫酸妥布霉素，使药液中硫酸妥布霉素的含量增加，也会降低吸入用妥布霉素溶液的渗透压；(3)吸入用妥布霉素溶液中溶解的微量的氧会降解妥布霉素，制剂的稳定性降低，目前已上市销售的吸入用妥布霉素溶液的保存温度为2～8度，有效期为2年，常温25度保存有效期仅28天。