[发明专利]一种2-酰基-5-苯基噁唑类微管蛋白抑制剂的制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种2‑酰基‑5‑苯基噁唑类微管蛋白抑制剂的制备方法及应用，该2‑酰基‑5‑苯基噁唑类微管蛋白抑制剂的化学结构如式I所示：R＝NH₂或OH或F或H。本发明所提供的2‑酰基‑5‑苯基噁唑类微管蛋白抑制剂具有良好的抑制微管蛋白聚合的作用，以及抑制癌细胞增殖的作用，可形成新一代的抗癌先导化合物；且对正常细胞的毒性小，可解决现有微管蛋白抑制剂药物带来的毒性过大的问题。

技术领域

本发明涉及新药化合物技术领域，具体涉及一种2-酰基-5-苯基噁唑类微管蛋白抑制剂的制备方法及应用在抗癌及细胞周期药物方面的应用。

技术背景

微管蛋白和微管之间的动态平衡是细胞完成正常有丝分裂过程的必要条件。若此动态平衡被破坏将导致细胞停止分裂，发生细胞周期阻滞，而诱导细胞凋亡。肿瘤细胞增殖能力快而强，其细胞周期较正常细胞明显缩短并且有丝分裂过程更加频繁。因此，细胞有丝分裂过程的中断必将对肿瘤细胞产生更大的影响，使其生长受到抑制及诱导肿瘤细胞的凋亡。

目前，长春碱和紫杉醇位点的微管蛋白抑制剂类药物己在肿瘤临床治疗方面占据了重要地位，其中的代表药物紫杉醇已证实对非小细胞肺癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、食管癌、胃癌和头颈部恶性肿瘤等实体瘤具有显著疗效，已成为包括非小细胞肺癌、乳腺癌、食管癌等多种临床常见肿瘤的标准一线治疗药物。然而，和其他抗肿瘤药物一样，难以耐受的副作用及用药后耐药性的出现限制了微管蛋白抑制剂的临床使用。因此，开发新型的具有更强活性、副作用小、对多药耐药肿瘤细胞也有效的新型微管蛋白抑制剂具有很大的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种2-酰基-5-苯基噁唑类微管蛋白抑制剂。

本发明的另一个目的在于提供一种上述2-酰基-5-苯基噁唑类微管蛋白抑制剂的制备方法。

本发明的另一个目的在于提供一种上述2-酰基-5-苯基噁唑类微管蛋白抑制剂在抗癌药物及细胞周期药物等方面的应用。

本发明上述目的是通过如下方案予以实现的：

本发明涉及一种2-酰基-5-苯基噁唑类微管蛋白抑制剂，其化学结构如式(I)所示：

R＝NH₂或OH或F或H。

本发明涉及2-酰基-5-苯基噁唑类微管蛋白抑制剂的制备方法。该方法包括如下步骤：将1mmol的3,4,5-三甲氧基苯胺置于圆底烧瓶中，加入50mL四氢呋喃以及3mmol碳酸钾，再缓慢滴加10mL含有1mmol含不同取代基的苯基噁唑-2-乙酰氯的四氢呋喃溶液，3,4,5-三甲氧基苯胺与噁唑-2-乙酰氯和碳酸钾的摩尔比为1:1：3，于室温(25～30℃)下搅拌反应2h，加10mL水，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，减压除去溶剂得粗产物。将产物通过柱层析分离纯化。柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:10～1:2，旋干溶剂得到粗产品，用丙酮或乙醇重结晶，真空干燥得目标产物。

本发明涉及的2-酰基-5-苯基噁唑类微管蛋白抑制剂及其生物活性经过试验证实。

本发明的2-酰基-5-苯基噁唑类微管蛋白抑制剂，在药学规范可以接收的制剂组合下，制备为片剂、粉针剂、乳化剂、胶囊等。

本发明的2-酰基-5-苯基噁唑类微管蛋白抑制剂在微管蛋白抑制剂、抗癌药物及细胞周期药物等方面的应用

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1.本发明的所提供的2-酰基-5-苯基噁唑类微管蛋白抑制剂具有良好的抑制微管蛋白聚合的作用，以及抑制癌细胞增殖的作用，可形成新一代的抗癌先导化合物。

2.本发明所提供的2-酰基-5-苯基噁唑类微管蛋白抑制剂对正常细胞的毒性小，可解决现有微管蛋白抑制剂药物带来的毒性过大的问题。