[发明专利]一种低交联度透明质酸钠的制备方法

说明书

本发明公开的一种低交联度透明质酸钠的制备方法，具体方法为:配制氢氧化钠碱液‑透明质酸钠凝胶溶解‑加入合适剂量的交联剂‑交联反应‑终止交联反应‑透析法去除交联剂‑有机溶剂纯沉‑脱水干燥‑成品低交联度透明质酸钠。本发明通过设计反应条件，控制交联初始反应的透明质酸钠的分子量，通过交联剂种类和比例的选择控制交联程度，再用膜处理法去除残留的交联剂，通过设定指标控制透析终点，调节反应体系的离子浓度后用有机溶剂醇沉，脱水干燥得到成品。该发明在一定范围内可根据需求定制特定交联度的HA原料，可满足不同用途如医药、美容、化妆品等多个领域内的需求。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，特别涉及一种低交联度透明质酸钠的制备方法。

背景技术

目前交联透明质酸钠应用范围广泛，如美容填充，化妆品，宫腔用防粘连凝胶等。常规的医用交联透明质酸钠凝胶制备大部分属于高度交联产品，低度交联修饰改性后的透明质酸钠，其化学性能、流变学性能与非交联的也存在一定差异，如水溶性优于高度交联的产品，但体内降解时间等指标又优于非交联的产品，随着HA产品的应用领域不断发展，该技术也将得到更广泛的应用。但是目前尚无好的方法制备低度交联修饰改性后的透明质酸钠。

目前广泛应用于美容填充领域的交联透明质酸钠，为了保证其填充效果和在人体内的降解速率，交联度一般控制在6-9％之间，有的甚至高达甚至12％，低度交联的透明质酸的制备工艺，对反应时间以及终止反应条件控制要求十分严格(如DVS交联)，且去除残留交联剂更多单纯的使用有机溶剂沉淀的方法进行，对最终产品质量以及临床使用安全性都存在较大的隐患。

发明内容

本发明所要解的技术问题在于提供一种低度交联的透明质酸钠的制备方法。

本发明所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现：

一种低交联度透明质酸钠的制备方法，具有如下步骤:

(1)碱液配制步骤

将氢氧化钠用注射用水溶解，配制成一定浓度的氢氧化钠溶液；

(2)溶解步骤

将透明质酸钠原料加入到步骤(1)制备的氢氧化钠溶液内，溶解30min-240min得到溶解完成的的透明质酸钠溶液，溶解温度控制在40-80℃；

(3)交联反应步骤

将步骤(2)制备的溶解完成的透明质酸钠，加入适量的交联剂，交联反应20-60min；

(4)终止交联反应步骤

配制合适浓度的盐酸溶液，加入步骤(3)的交联反应溶液中，将交联反应溶液的pH值调节至中性，终止交联反应；

(5)去除交联剂步骤

采用合适分子量的超滤膜，采用等体积透析的方法去除残留的交联剂，透析液为3-10倍体积的注射用水，透析完成后将超滤截留液进行浓缩得到浓缩后的超滤截留液；

(6)调节离子强度步骤

检测步骤(5)中所得的浓缩后的超滤截留液的电导率，加入合适量的离子浓度调节试剂，调节浓缩后的超滤截留液的离子浓度至1.2-2.4ms/cm得到HA溶液；

(7)醇沉步骤

将步骤(6)所得的HA溶液，加入2-3倍体积的有机溶剂，连续进行漂洗和脱水得到脱水后的HA原料；

(8)干燥步骤

将步骤(7)内脱水的HA原料，在含有五氧化二磷条件下抽真空干燥，温度控制40-60℃，最终得到交联度为0.5％～5％的透明质酸钠粉末。

在本发明的一个优选实施中，所述氢氧化钠溶液浓度为0.3mol/L。