[发明专利]一种托伐普坦中间体2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法

说明书

本发明涉及一种托伐普坦中间体2‑甲基‑4‑N‑(2‑甲基苯甲酰)苯甲酸的制备新方法，该方法以3‑甲基苯胺为起始原料，经甲酰化，氰基化，氰基水解，酰胺化反应得到中间体2‑甲基‑4‑N‑(2‑甲基苯甲酰)苯甲酸。本发明的原料易得，反应条件温和，收率高，无需特殊设备，不使用高毒或昂贵的试剂，成本低，便于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种治疗低钠血症药物托伐普坦（Tolvaptan）的中间体2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰) 苯甲酸的制备方法。

背景技术

托伐普坦是日本大冢 (Otsuka) 公司研制开发的一种非肽类选择性V2受体拮抗剂，能够降低体液负荷而不影响电解质平衡和肾功能，适用于低钠血症等疾病的治疗。美国FDA于 2009年批准托伐普坦片上市，商品名为苏麦卡（samsca）,用于治疗心衰等患者，托伐普坦的分子结构如下：

。

托伐普坦的合成路线报道较多，但根据分子骨架的构成顺序，主要分为两大类：

一类合成路线如反应路线A所示，制备方法可参考文献（Kazumi Kondo等，Bioorganic Medicinal Chemistry，1999 (7)：1743-1754）：

反应路线A：

另一类合成路线如反应路线B所示，制备方法可参考文献（Kazumi Kondo等，Bioorganic Medicinal Chemistry，2007，17(23):6455-6458或Kan Keizo等，EP2495236A1）。

反应路线B：

反应路线A是典型的“直链式”合成方法，文献报道的最多，大部分研究集中在苯并氮杂环中间体的合成和反应条件的优化，该路线相对较长，整体收率较低；反应路线B是“汇聚式”的合成方法，路线简洁，是一类很有应用前景的方法，但该路线的报道却较少，主要原因是中间体2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备工艺复杂，生产成本高，缺乏简便且易于工业化的制备方法。

虽然中间体2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备已有文献报道，但均有不少缺陷，难以规模化生产。例如，采用如下方法制备（参考Yasuhiro Torisawa等，Bioorganic Medicinal Chemistry，2000(10):2493-2495）：

该反应采用Pd(OAc)₂/PPh₃为催化剂，成本高；采用通入CO气体反应，条件苛刻，对设备的要求也很高，且CO有毒，存在很大的安全隐患。

发明专利WO2007026971A2中也阐述了制备中间体2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的方法，均需要采用傅克酰化反应引入乙酰基，再使用次卤酸及次卤酸盐将乙酰基氧化成甲酸，对反应条件和设备的要求都较高，而且路线较长，总体收率不高。

发明专利CN 102093247 B采用如下方法来制备中间体2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸：

该路线简洁，且收率和纯度都较高，但酰胺化反应需采用大量银盐来催化，增加了成本，而且起始原料结构也较复杂，不易获得。

发明专利CN102690211B以2-甲基-4-硝基苯甲酸为起始原料，先酯化，再通过钯碳还原硝基为氨基，随后与邻甲基苯甲酰氯反应，再水解酯键制备中间体2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸，该路线需要采用昂贵的钯碳做催化剂，且起始原料结构复杂，价格贵而不易获得，整体成本高。