[发明专利]鞘氨醇激酶抑制剂在制备治疗肝纤维化药物中的应用

说明书

本发明提供了一种鞘氨醇激酶抑制剂在制备治疗肝纤维化药物中的应用，所述鞘氨醇激酶抑制剂为SphK1抑制剂5C或SphK2抑制剂ABC294640或SphK抑制剂SK I‑II。通过利用SphK抑制剂制备的药物来阻断促进肝纤维化的炎症反应和胶原沉积，从而抑制了肝星状细胞的活化、缓解了肝纤维化的病理进程，在根本上遏制了肝纤维化的发展。本发明为制备治疗肝纤维化的药物提供了一种新的药物来源。本发明技术受国家自然科学基金重点项目（81530102）、广东省自然科学基金重点项目（2016A030311014）、广东省科技计划（2017A020211007）资助。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种治疗肝纤维化的药物，尤其涉及一种鞘氨醇激酶抑制剂在制备治疗肝纤维化药物中的应用。

背景技术

肝纤维化是慢性肝损伤向肝硬化发展的动态过程，表现为细胞外基质(ECM)大量合成、分泌，但对其降解绝对或相对不足，使细胞外基质在肝脏内弥漫沉积。其起始于肝细胞坏死，随之是炎症反应、炎症因子和促纤维化因子释放，肝星状细胞(HSC)被激活，最终使肝脏胶原的合成与降解过程两者明显失去平衡。肝纤维化是多种慢性肝病发展的共同病理结果。目前，各种研究证明，在肝纤维化的发展过程中，肝脏内炎症反应和胶原沉积是产生肝脏纤维化的最主要的原因。

近来研究表明：鞘氨醇激酶(SphK)信号通路介导了多器官和组织(如肺，肾、心、肝和皮肤)的纤维化过程；并且S1P的促纤维化作用与PI3K/Akt和Smad信号通路活化相关。鞘氨醇激酶(SphK)是催化S1P生成的关键限速酶。其中，S1P是一种具有广泛生物活性的鞘磷脂，调控着细胞增殖、转化、存活、迁移以及血管形成等。SphK1可被多种外界刺激因素激活，例如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血小板源性生长因子、神经生长因子、佛波酯，导致细胞内S1P浓度的增加。

肝纤维化研究显示：S1P能够诱导HSCs增殖和迁移到肝脏损伤部位。S1P能够上调人HSCs细胞株LX-2的α-SMA和胶原的表达。HSCs表达S1P1-3三个受体亚型，并且S1P1和S1P3参与了HSCs的增殖和迁移过程；同时S1P还可上调SphK1和其受体S1P1和S1P3。TGF-β1通过激活SphK1促进骨髓干细胞向肌成纤维细胞转化。TGF-β1还可诱导胞内S1P增加，进而上调胶原表达。在胆管结扎(BDL)和四氯化碳(CCl4)诱导的小鼠肝脏中S1P合成增加。因此，通过使用鞘氨醇激酶的抑制剂减少S1P生成，有望成为肝纤维化的一种有效治疗手段。

近年陆续出现了一些抗肝纤维化治疗的方法，包括化学药、生物制剂、中药与基因疗法等，但是理想的临床治疗手段仍然缺乏。目前防治肝纤维的关键是针对与肝星状细胞激活相关的环节，主要是减轻肝损伤、抑制形状细胞激活、减少细胞外基质产生、调节细胞因子紊乱、促进活化肝星状细胞凋亡、抑制肝脏成纤维细胞的增殖等手段。但上述手段存在治疗机理单一、治疗效果不理想的问题。

为了解决以上存在的问题，人们一直在寻求一种理想的技术解决方案。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种鞘氨醇激酶抑制剂在制备治疗肝纤维化的药物中的应用，以解决上述问题。

为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：一种鞘氨醇激酶抑制剂在制备治疗肝纤维化药物中的应用，所述鞘氨醇激酶抑制剂在制备抑制因四氯化碳(CCl4)诱导的肝纤维化的药物中的应用，所述鞘氨醇激酶抑制剂为SphK1抑制剂5C或SphK2抑制剂ABC294640或SphK抑制剂SK I-II。

其中，所述SphK1抑制剂5C为鞘氨醇激酶1抑制剂；所述SphK2抑制剂ABC294640为鞘氨醇激酶2抑制剂；所述SphK抑制剂SK I-II为鞘氨醇激酶SK抑制剂。

基于上述，所述鞘氨醇激酶抑制剂在制备抑制因肝星形细胞活化诱导的肝纤维化药物中的应用。