[发明专利]一种纳普醚醇分散体及其制备方法

说明书

本发明公开一种纳普醚醇固体分散体，其包含纳普醚醇和羟丙甲纤维素，两者以1：(1‑20)的质量比组成。通过一定的工艺将纳普醚醇制成固体分散体，降低纳普醚醇原料的吸湿性。制备的固体分散体吸湿性得到改善，提高贮存过程中的稳定性。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种纳普醚醇分散体的制备方法。

技术背景

纳普醚醇(Naloxegol oxalate)为阿斯利康开发的一种选择性的阿片拮抗剂，治疗阿片样物质全身的便秘。2014年被批准用于患有慢性的非癌症疼痛的病人。纳普醚醇片是阿斯利康从nektar买入，并于2015年3月在美国上市。商品名为：MOVANTIK。纳普醚醇的化学名为：(5α,6α)-17-烯丙基-6-(2,5,8,11,14,17,20-heptaoxadocosan-22-氧基)-4,5环氧吗啡烷-3,14-二醇草酸。

结构式如下：

阿片类药物是治疗中重度疼痛的最主要药物，但其在有效缓解疼痛的同时，其不良反应较多，涉及呼吸系统(抑制呼吸)、中枢神经系统(嗜睡、思维力减弱)、消化系统(恶心、呕吐、便秘和括约肌紧张)、泌尿系统(尿少、尿潴留) 及皮肤(过敏反应)等，本类药物反复应用易产生依懒性。

便秘是阿片类药物最常见的重要不良反应之一，当阿片类药物与胃肠道中的阿片受体结合时，抑制了胃肠道的蠕动和分泌，可能会发生阿片类药物引起的便秘(OIC)。OIC定义为开始阿片类药物治疗后排便习惯具有以下任何一种变化：排便频率减少、排便困难加重、有不完全性指肠排空或大便较硬。慢性非癌性疼痛患者中，OIC患病率范围从40％到50％。在一项对322例每日服用阿片类药物治疗慢性疼痛患者的调查中，33％的患者漏服、减少或停止使用阿片类药物来缓解排便。便秘如得不到及时控制，可引起严重的并发症，成为有效缓解疼痛的最大障碍。

2014年FDA批准Naloxegol,一种μ阿片受体拮抗剂，上市的片剂规格为 12.5mg和25mg。在三期临床中，首次服用纳普醚醇片25mg，能够在短时间内提高自发性的肠蠕动，持续一周服用，能够显著的提高自发性的肠蠕动。服对于阿片样物质引起的便秘患者，于安慰剂比较，服用纳普醚醇的患者排便显著增加，并且没有减少阿片类药物介导的镇痛作用。

纳普醚醇为草酸盐，具有草酸和酚羟基，易溶于水，易吸湿。经检测纳普醚醇草酸盐的平衡吸湿曲线如图1：

纳普醚醇的易吸湿性造成原料含量的降低和杂质增加的风险，同时纳普醚醇的较强的吸潮性对制剂生产的湿度控制提出了较高的要求。为了提高原料的稳定性和制剂生产的适应性，降低纳普醚醇的吸湿性就是迫切需要解决的问题。

降低药物吸湿性的方法主要有降低粉体吸潮性和采用防潮的包装两种。采用防潮包装的的材料技术已经趋于成熟，有PVC、PVDC、双铝包装等。降低粉体吸潮性的方法有表面粉体包合和固体分散体。表面粉体包合通常针对粒径较大的原料颗粒来进行的，可以使用流化床进行包衣。例如维生素C原料，采用高分子材料进行包衣后，可以起到防潮和抗氧化的作用。固体分散体由于最终形成无定型的药物分子，因此对药物粒径没有要求。纳普醚醇原料粒径较细，进行原料的高分子包衣，均匀性会不好。针对纳普醚醇原料粒径较细的特点，制备固体分散体是较好的选择。

固体分散体系指药物以微粒、微晶或分子状态等形式均匀分散在固态载体物质中的体系，其主要特点是利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下，达到不同的用药目的。用高分子材料，能够降低吸湿药物与空气接触的比表面积。

在固体分散体中，药物分子以无定型形态分布于高分子量的载体材料中，针对不同的药物，需要对固体分散体载体材料进行筛选，并根据吸湿性筛选出在载体材料通过合适的制备方法制备成固体分散体。现有技术中常用的固体分散体材料包括聚维酮、羟丙甲纤维素，羟丙基纤维素，共聚维酮，聚乙二醇、泊洛沙姆等，这些载体材料在不同固体分散体中分散效果和防潮效果区别很大。