[发明专利]一种比拉斯汀中间体的制备方法

权利要求书

1.一种比拉斯汀中间体2-(4-羟乙基)苯基-2-甲基-丙酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述中间体由对溴苯乙醇和异丁酸甲酯在碱性条件下发生偶联反应生成，反应式如下：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应在无水无氧环境中进行。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)在溶剂中加入碱、对溴苯乙醇、异丁酸甲酯及催化剂，对溴苯乙醇和异丁酸甲酯发生取代反应生成2-(4-羟乙基)苯基-2-甲基-丙酸乙酯，得溶液1；

2)将溶液1中加饱和氯化铵，过滤得滤饼1；

3)滤饼1用乙酸乙酯洗涤，保留有机层，加盐酸调节pH至2～3，过滤后得滤饼2；

4)滤饼2用乙酸乙酯洗涤，保留有机层，用水洗涤至pH为6～7，旋干溶剂得到产物2-(4-羟乙基)苯基-2-甲基-丙酸乙酯。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的碱为金属有机碱。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述金属有机碱为二环己胺基锂、二异丙基氨基锂和六甲基二硅烷基胺基锂的一种或多种。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的催化剂为二(三叔丁基膦)溴化膦钯。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的对溴苯乙醇与异丁酸甲酯的摩尔比为1:1～1.5。

8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的溶剂选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，1.4-二氧六环，四氢呋喃的一种或多种。

9.由权利要求1所述的方法制备的2-(4-羟乙基)苯基-2-甲基-丙酸乙酯。

10.一种比拉斯汀的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)在溶剂中加入碱、对溴苯乙醇、异丁酸甲酯及催化剂，对溴苯乙醇和异丁酸甲酯发生取代反应生成2-(4-羟乙基)苯基-2-甲基-丙酸乙酯；

2)2-(4-羟乙基)苯基-2-甲基-丙酸乙酯与甲基磺酰氯发生取代反应生成2-[4-(2-甲基磺酰氧基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯；

3)在碳酸钠作用下与2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑缩合得到2-(4-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯；

4)与乙氧基乙基甲磺酸盐发生取代生成2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯；

5)上步产物与氢氧化钠反应发生水解，并加入正丁醇结晶获得2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸，即比拉斯汀。