[发明专利]抗神经病理性疼痛化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了通式(I)所表示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学可接受的盐，以及所述化合物的制备方法和其在制备用于治疗神经病理性疼痛和/或神经病理性疼痛综合征的药物或者用于抗炎的药物中的应用：其中，R¹选自氢、卤素或卤代烷基；R²选自氢或硝基。该类化合物具有良好的治疗神经病理性疼痛和/或神经病理性疼痛综合征以及抗炎的效果，并且没有成瘾性等副作用。

技术领域

本发明涉及新的治疗神经病理性疼痛和/或神经病理性疼痛综合征的化合物，及其制备方法和应用。

背景技术

疼痛是一种常见疾病，疼痛分为三类：生理性疼痛、炎性疼痛和神经病理性疼痛(neuropathic pain，NPP)。

神经病理性疼痛是临床中较为常见的一类疾病，2008年国际疼痛学会(IASP)将其定义为：“由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛”。神经病理性疼痛是由于例如周围或中枢神经系统的损伤或功能障碍引起的，是一种临床缺乏有效治疗手段的顽固性慢性疼痛。神经病理性疼痛的疾病包括，例如表现出痛觉过敏或异常性疼痛的症状的疾病，如带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经痛、及术后持续或创伤后疼痛等。作为世界性难题的神经病理性疼痛，全世界患病人数以百万计，严重影响患者的生活质量。

虽然同属于慢性疼痛，神经病理性疼痛与炎性疼痛存在本质上的差别。现有技术中神经病理性疼痛的治疗方法包括用传统镇痛药如非甾体抗炎药和阿片类物质，以及包括抗惊厥剂和三环抗抑郁药在内的其它药物(Max，M.B.Ann.Neurol，35(Suppl)：S50-S53(1994)；Raja，S.N.等， Neurology，59：1015(2002)；Galer，B.S.等，Pain，80：533(1999))。然而，这些药物不能充分缓解疼痛或者具有不良的副作用，例如，耐药性、成瘾风险。

螺环哌嗪季铵盐类化合物是由北京大学化学生物学系李润涛老师的课题组，在季铵盐类烟碱受体激动剂1,1-二甲基-4-苯基哌嗪碘化物 (DMPP)的结构上进行改造后而合成的一类化合物。目前已有报道，螺环哌嗪季铵盐类化合物在镇痛活性方面的研究，且此类药物无成瘾性(请参见Yue,C.Q.，Ye,J.，Li,C.L.，Li,R.T.，Sun,Q.，2007.Antinociceptiveeffects of the novel spirocyclopiperazinium salt compound LXM-10in mice.Pharmacol Biochem Behav 86,643-650)。另外，还报道了此类化合物的镇痛机制可能与激动胆碱能受体有关(请参见：Zhao,X.，Ye,J.，Sun,Q.， Xiong,Y.，Li,R.，Jiang,Y.，2011.Antinociceptive effect of spirocyclopiperazinium salt compound LXM-15viaactivating peripheral alpha7nAChR and M4mAChR in mice.Neuropharmacology 60,446-452)。

不过，关于这类螺环哌嗪季铵盐类化合物的镇痛作用，现有技术的报道中仅公开了这些螺环哌嗪季铵盐类化合物(尤其是化合物LXM-10) 在抑制生理性疼痛和炎性疼痛方面的效果(请参见例如WO 2007/147346)，并未记载这些化合物在治疗神经病理性疼痛方面是否具有有效性。

因此，需要能够治疗神经病理性疼痛的有效的和改进的化合物。

发明内容

在一个方面，本发明的目的在于提供新的用于治疗神经病理性疼痛和/或神经病理性疼痛综合征的化合物，或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明的目的在于提供了上述化合物的制备方法。

本发明提供了如下式(I)所表示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学上可接受的盐：