[发明专利]磷酸哌喹口服液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其是涉及磷酸哌喹口服液及其制备方法。

背景技术

磷酸哌喹为双喹啉抗疟药，其抗疟作用与氯喹相仿，对各种疟原虫的红内期无性体有杀灭作用，作用缓慢和持久。70年代末我国首次将磷酸哌喹用于无免疫力人群的预防。目前作为以青蒿素为基础的联合疗法(ACT)的参与药，哌喹具有耐受性好、费用低廉及有效性。在非洲，双氢青蒿素-哌喹与蒿甲醚-本芴醇比较，降低整体治疗失败，虽然两个联合疗法PCR校正的失败率都低于5％；在亚洲，双氢青蒿素-哌喹的有效性与青蒿琥酯加甲氟奎相仿，耐受性较好。

动物实验发现，感染伯氏疟原虫的小鼠口服磷酸哌喹的ED50为4mg/kg；感染猴三日疟的猕猴顿服哌喹15mg或25mg后，血中原虫迅速消失，51天后血检仍为阴性。用敏感株感染的小鼠测试，每天口服磷酸哌喹200mg/kg，连服3天，可有2个月的预防效果。哌喹可引起伯氏疟原虫滋养体的食物泡膜和线粒体肿胀，出现螺纹膜变化，导致原虫的生理功能受损。动物药动学研究显示该药吸收良好，吸收率达80％-90％，吸收后分布于肝、肾、肺及脾等组织，给药后8小时内，在肝脏的药量可达给药总量的1/4，然后缓慢释放至血液中，发挥药效，t1/2为9.4天。大部分经胆汁和粪便排出，存在肝肠循环。哌喹有良好的临床效果，总的耐受良好，无显著的心脏毒性及其他不良反应。动物一系列的毒性实验结果显示哌喹的急性毒性明显小于氯喹，慢性毒性实验中动物的肝脏有不同程度的病变，心血管毒性实验未见异常，致突变性研究未见遗传毒性。哌喹在剂量高达120mg/kg时出现一定的胚胎毒性，但未发现致畸作用。

从目前公开的有关磷酸哌喹临床治疗疟疾的文献，尤其是用于耐氯喹虫株所致的恶性疟的治疗与预防看，磷酸哌喹的剂型只有口服片剂，如磷酸哌喹片(糖衣片)和双氢哌喹片(薄膜片)，由于片剂在进入消化道后，首先需在消化液中崩解，释放出药物，然后才能吸收，因此药效发挥时间相对较慢。而口服液可直接吸收，药效发挥较快，适合老人、儿童和吞咽困难病人使用，服用方法简单，而且药效很强，能够为人们带去更好的医疗效果，因此有必要研究一种磷酸哌喹口服液。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供磷酸哌喹口服液，该口服液具有吸收较快、质量稳定等优点，适合老人、儿童和吞咽困难病人使用，服用方法简单，而且药效很强，是磷酸哌喹片剂的良好替代品。

本发明的第二目的在于提供上述磷酸哌喹口服液的制备方法，该制备方法流程简单、操作条件温和、生产效率高，极易工业化推广。

为了实现以上目的，本发明提供了以下技术方案：

磷酸哌喹口服液，包括以下成分：按重量计，

磷酸哌喹1份，水5-15份，乙醇1-2份，pH调节剂；

所述口服液的pH值为2.5-4。

磷酸哌喹为类白色至淡黄色的结晶性粉末，无臭，味微苦，遇光易变色，在水中微溶，在无水乙醇或氯仿中几乎不溶。由于磷酸哌喹在水和乙醇中的溶解都不好，且有苦味，因此制备口服液存在较大的难度。

本发明通过提供一种极性和pH合适的溶解环境，解决了磷酸哌喹溶解度低的问题。具体地，本方面所提供的口服液需要将水和乙醇以5-15：1-2的重量比混合，并且将溶液的pH值调为2.5-4，同时加入适当量的磷酸哌喹，从而保证在该溶液中，磷酸哌喹为完全溶解的状态，而且能够长期稳定保持澄清状态。

经检测，本发明的口服液至少可以保持两年的澄清状态，且磷酸哌喹不变质。

以上口服液的配方还可以从以下方面改进。

优选地，还包括甜味剂、芳香剂、澄清剂和防腐剂中的一种或多种。

质量和口感是评价口服液的两个重要指标，尤其是本发明所涉及的磷酸哌喹本身味苦。因此，在制备口服液时，为提高顺应性，还需要加入甜味剂、芳香剂等调节口感的辅料，甜味剂和芳香剂可同时加入，也可择其一加入。部分辅料兼具增甜和増香的作用，此时只需加入一种辅料即可。

口服液除受pH值、矫味剂和杂质等影响外，本身是一个不稳定的体系，因此，还可以加入澄清剂改善澄清度。

口服液在生产和使用过程中容易被我微生物污染，出现发酵、发霉等现象，因此可以加入防腐剂增强稳定性。

本发明中，甜味剂、芳香剂、澄清剂和防腐剂都属于医用添加剂，可以择其一加入，亦可以加入多种。例如加入甜味剂、芳香剂、澄清剂或防腐剂，或甜味剂、芳香剂、澄清剂和防腐剂的组合，优选甜味剂和防腐剂的组合。