[发明专利]Nrf2激动剂在制备治疗银屑病的药物中的应用

说明书

本发明公开了Nrf2激动剂在制备治疗银屑病的药物中的应用，以及Nrf2激动剂个性化用药的方法。本发明通过建立感染银屑病的小鼠动物模型，对用药治疗后小鼠临床症状及病理组织病理切片进行分析，同时以健康小鼠、感染银屑病后未给药治疗的小鼠和感染银屑病后用已批准治疗银屑病的药物治疗的小鼠作为参比，实验结果显示，在临床症状及皮肤组织病变等方面，Nrf2激动剂阿司咪唑和珠氯噻醇对银屑病有一定的治疗效果，为临床用药提供了新的选择。本发明还提供了一种基于病人基因表达数据的个性化用药方法，可以有效预测Nrf2激动剂对于特定银屑病病人的药效，指导个性化用药。

技术领域

本发明涉及药物新用途技术领域，具体涉及Nrf2激动剂在制备治疗银屑病的药物中的应用。

背景技术

银屑病是一种慢性、复发性的炎症性皮肤病。根据银屑病的临床和病理特征，一般可分为寻常型、关节炎型、脓疱型、掌跖脓疱病、红皮病型及连续性肢端皮炎六种类型。寻常型银屑病病理特征为表皮角化过度及角化不全，具有鳞屑的硬币大小红色皮肤损伤，通常在头皮、躯干、四肢伸侧最为常见。目前银屑病尚无有效根治方案，治疗仍基于控制症状，患者通常需要终身治疗缓解疾病。

最新统计报告显示，银屑病发病率占世界人口的0.1％～3％，目前全球已有银屑病患者1.25亿，且白种人明显高于黄种人，黑种人次之，男性多于女性，城市多于农村。我国总患病率为0.6％，初发年龄男性大多为20-39岁，女性大多为15-39岁。其病因和发病机制目前尚未完全明确，也无有效的根治方法，近十年来发病率有上升和提前的趋势，所以银屑病的治疗已成为皮肤疾病领域的重要研究课题之一。

人皮肤是机体直接暴露于外界环境的第一屏障，承受着来自外界环境的氧化压力。紫外线(UV)等多种污染物可产生氧化压力，其所致的氧化损伤在多种皮肤病的发病中起着重要的作用。氧化应激是指活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成过多超过机体抗氧化防御能力时产生的一种病理状态。目前大量研究表明，银屑病患者皮肤中存在氧化剂与抗氧化防御系统的失衡，氧化损伤可能参与了银屑病发病。

阿司咪唑(Astemizole)是一种长效，非镇静的第二代抗组胺药，用于治疗过敏症状。珠氯噻醇(Zuclopenthixol)是基于噻吨酮的精神安定药，其治疗作用类似于吩噻嗪抗精神病药。目前，尚无将阿司咪唑、珠氯噻醇等Nrf2激动剂用于制备治疗银屑病的药物先例。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供了Nrf2激动剂在制备治疗银屑病的药物中的新用途，为银屑病治疗的临床用药提供了新的选择。

本发明的另一个目的在于提供一种Nrf2激动剂个性化用药的方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

本发明提供了一种Nrf2激动剂在制备治疗银屑病的药物中的应用。

本发明使用NGF方法来实现银屑病致病基因中关键基因的鉴定。通过GO分析(http://www.pantherdb.org/)，发现在重要度排名前1000基因中显著富集到与氧化应激功能有关的基因，可以认为氧化应激在银屑病发病机制中起着重要作用。Nrf2(NF-E2-related factor 2)是调节参与氧化应激反应的许多细胞保护酶的重要转录因子，受Kea1的调控，通过与抗氧化反应元件ARE(antioxidant response element)相互作用，调节抗氧化蛋白和II相解毒酶的表达。因此Nrf2激动剂，可通过直接清除自由基或通过间接增加内源性细胞抗氧化剂防御功能来抗氧化。Nrf2/ARE是迄今为止最为重要的抗氧化应激通路，由于其内源性特点，对于它的调节为实现适度、可控的抗氧化治疗开辟了新途径。因此，发明人基于这一机制，设计了针对Nrf2激动剂的银屑病治疗药物重定位，涉及的Nrf2激动剂包括阿司咪唑和珠氯噻醇。