[发明专利]一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针及其制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针，冻干前药液按重量计，包括以下原料：盐酸苯达莫司汀1～2份，冻干赋形剂2～3份，有机溶剂14～50份，水45～83份。采用有机溶剂配方、低温配液、灌装并采用冻干技术，可有效控制产品的杂质水平。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针及其制备方法。

背景技术

早在上世纪60年代，盐酸苯达莫司汀即由前东德研制而成，并被广泛应用，但直到冷战结束，该药才在欧洲进行了多项单药或联合其他药物治疗多种血液系统恶性肿瘤或实体瘤的临床研究，疗效非常可观。

盐酸苯达莫司汀单药或联合治疗方案已被欧美临床指南指定为多种血液系统恶性肿瘤的一线或二线治疗选择。2003年，盐酸苯达莫司汀在德国上市，商品名为“Ribomustin”。在美国上市的盐酸苯达莫司汀商品名为“Treanda”，由Cephalon公司提出上市申请，并通过优先审批程序获得FDA批准。

目前国内还未上市注射用盐酸苯达莫司汀冻干粉针。CN200910080529.8将盐酸苯达莫司汀、冻干赋形剂甘露醇加入30℃-50℃的注射用水中，溶解，迅速加入0℃-10℃的注射用水，混合均匀，开启冷却系统，将药液迅速冷却0℃-10℃，调节pH值，pH值为2.0-3.0，加入活性炭，搅拌，滤除活性炭，过滤，灌装，冻干得盐酸苯达莫司汀冻干粉针。该药液配方中未加入有机溶剂稳定性较差，且制备方法使用活性炭可能影响药液的含量。

CN201010240800.2将盐酸苯达莫司汀溶解于乙醇中；加入冻干支撑剂及注射用水并混合均匀，混合溶液于0℃～10℃保存备用；将混合溶液过滤除菌后，冷冻干燥除去乙醇和水，制成冻干块状物；药液配方中的乙醇凝固点较低，冻干时冷阱不容易捕获，冷阱的压力不容易维持，对冻干机的设备能力有较大挑战。

CN201410436093.2将填充剂溶于注射用水中，得到填充剂溶液,将盐酸苯达莫司汀溶于乙酸溶液中，得到盐酸苯达莫司汀乙酸溶液；将所述的填充剂溶液和所述的盐酸苯达莫司汀乙酸溶液混合均匀，在18-26℃下，使用注射用水或者乙酸溶液定容，得到盐酸苯达莫司汀组合物溶液，过滤除菌，冷冻干燥得盐酸苯达莫司汀冻干粉针。药液配方未加入有机溶剂稳定性相对会较差，引入了乙酸溶液增加其溶解度但是无法增加它的稳定性；且制备方法的温度较高不利于杂质控制。

发明内容

为填补国内盐酸苯达莫司汀冻干粉针的市场空白。本发明提供了一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针。采用有机溶剂配方、低温配液、灌装并采用冻干技术，可有效控制产品的杂质水平，生产出与国外原研相当的产品。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针，冻干前药液按重量计，包括以下原料：

所述的有机溶剂为乙腈、DMSO和丙酮中的任意一种。可以增加盐酸苯达莫司汀的溶解度使药液浓度达到预期从而降低配液及冻干难度，而且可以提高药液的稳定性，减缓盐酸苯达莫司汀的水解。

本发明所述冻干赋形剂为甘露醇、乳糖、氯化钠、蔗糖和葡萄糖中的任意一种。

优选地，所述冻干赋形剂为甘露醇。

进一步优选地，所述甘露醇的内毒素小于2.5EU/g。使用低内毒素的辅料，使产品内毒素满足要求，省去了活性炭工艺步骤。

本发明还提供了盐酸苯达莫司汀冻干粉针的制备方法：

A、将冻干赋形剂加入到注射用水中，溶解，药液温度降至0-10℃；

B、加入有机溶剂，并将药液温度控制在0-10℃，加入盐酸苯达莫司汀搅拌至溶解；

C、再加入注射用水定容，除菌过滤后，灌装至注射剂瓶中冻干，即得。