[发明专利]一种N-取代吡唑并[3;4-d]嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种N‑取代吡唑并[3,4‑d]嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用。所述化合物的结构如式（Ⅰ）所示：；其中，R选自脂肪烃、芳香环、含酰基基团、含羟基基团或含巯基基团；R₁选自甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、卤素、氯甲基、三氟甲基、乙酰基、氰基、硝基、N,N‑二甲基、苄氧基、取代或非取代氨基、取代胍基、取代或非取代磷酸基、取代或非取代磺酸基、取代或非取代长链脂肪烷烃或取代或非取代长链脂肪胺。本发明所述N‑取代吡唑并[3,4‑d]嘧啶酮类化合物对多个磷酸二酯酶亚型均具有一定的抑制作用，尤其是对PDE5A和PDE9A表现出良好的抑制活性，可作为磷酸二酯酶多亚型抑制剂进行使用，在阿尔茨海默病和二型糖尿病的治疗方面具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体地，涉及一种N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)和II型糖尿病(T2DM)是老年人常见的两种疾病。阿尔茨海默病是一类以记忆丧失，语言能力下降和认知功能障碍等为病理特征的神经退行性疾病。全世界约有4680万人患有AD，平均每3位死亡老人中有1例被诊断为患有AD。II型糖尿病是一种以高血糖，胰岛素抵抗和β-细胞功能丧失为特征的代谢紊乱的多基因疾病。全世界患者人数在2030年预计将增长至3.7亿。临床研究表明：AD和T2DM的某些病理过程密切相关。AD患者脑内的神经元损伤可能是高血糖引起的。此外，多数T2DM患者的认知功能明显下降，约70％最终发展为AD患者。T2DM患者患AD的风险比普通人群高1.5-2.5倍。

尽管AD与T2DM之间的病理学联系尚不清楚，但一氧化氮(NO)/环磷酸鸟苷(cGMP)/cGMP依赖性蛋白激酶(PKG)信号通路已被证实在AD和T2DM疾病中至关重要。在AD患者脑中，NO/cGMP/PKG信号通路参与脑内信号转导和影响突触可塑性，激活转录因子环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(CREB)并增强突触可塑性和神经元生长，进而增加神经营养因子包括脑源性神经营养因子(BDNF)，神经生长因子(NGF)等的活性，达到治疗疾病的效果。在糖尿病中，血管舒张刺激的磷酸化蛋白(VASP)的磷酸化在抑制血小板活化中起关键作用，NO/cGMP/PKG通路可将激活诱导VASP的磷酸化，进而使得细胞内Ca²⁺浓度升高，减轻血管炎症和胰岛素抵抗。

磷酸二酯酶(PDE)是一类负责水解cAMP和cGMP的超级酶家族。根据蛋白结构和分布的不同，可分为11个家族。在这11个亚家族中，PDE5，PDE6和PDE9特异性水解cGMP，抑制其活性可有效提高cGMP的水平，进而激活NO/cGMP/PKG信号通路。大量的临床前和临床研究证实：PDE5和PDE9可作为AD或T2DM的潜在靶标。

当前，PDE5抑制剂西地那非，PDE9抑制剂PF-04447943和BI-409306已完成多项阿尔茨海默症的临床试验。而罗格列酮是批准用于治疗T2DM的过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)激动剂。其增加了胰岛素的敏感性，导致脂肪酸进入脂肪组织并降低血浆中的浓度，从而有效地减轻胰岛素抵抗和改善血浆葡萄糖水平。最近的研究表明，罗格列酮降低Aβ诱导的氧化应激，毒性和tau蛋白磷酸化，发挥神经保护作用和抗炎作用。目前，罗格列酮正处于AD患者的III期临床试验中。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有阿尔茨海默病(AD)和II型糖尿病(T2DM)治疗药物的不足，将罗格列酮的药效团引入到PDE抑制剂母核中，设计并合成了一系列的化合物，该类化合物具有抑制多种PDE亚型酶的活性，在以PDEs为治疗靶点的相关疾病治疗中，尤其是阿尔茨海默病和二型糖尿病的治疗方面具有很好的应用前景。国家重点专项项目“2017YFB0202600”为本发明内容提供了经费支持。

本发明的目的是提供一种N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物。

本发明的另一个目的在于提供所述N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物的制备方法。