[发明专利]醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球的制备方法

说明书

本发明公开了一种醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球的制备方法，将醋酸棉酚溶解在N,N‑二甲基乙酰胺中；将ε‑聚赖氨酸、双氯芬酸钾、氯化钾溶解在水中；将上述溶液混和均匀后得储备液；将氯化钙溶于水，海藻酸钠溶于水配成质量浓度为1‑2%的溶液；将储备液添加至海藻酸钠溶液中，搅拌至混合均匀，采用微量注射泵将上述溶液滴入氯化钙溶液中，胶凝20‑40min得微球；采用缓冲溶液冲洗微球得醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球。本发明的醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球，包埋率高，溶胀性好，释药性好。

技术领域

本发明涉及一种含有醋酸棉酚的药物，具体涉及一种醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球的制备方法。

背景技术

醋酸棉酚为一种男用避孕药，还用于治疗妇科疾病，包括月经过多或失调、子宫肌瘤、子宫内膜异位症等。醋酸棉酚作为药物在美国等发达国家早已广泛应用，其应用一方面是抗肿瘤；二是子宫内膜异位症等妇科疾病。美国化学文摘同期报道：棉酚与β--氨基乙磺酸钠缩合而成的化合物具有很强的免疫抑制作用，其抗肿瘤作用值得推广。但是醋酸棉酚具有低钾血症毒副作用，且其在在体内的代谢缓慢，口服体内药物浓度极不稳定，因此阻碍了其在临床上的推广与使用。

发明内容

为弥补现有技术的不足，本发明提供一种毒副作用小、体内药物浓度稳定的醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球的制备方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球的制备方法，其特殊之处在于：

包括以下步骤：

（1）将醋酸棉酚溶解在N,N-二甲基乙酰胺中得溶液A；

（2）将ε-聚赖氨酸、双氯芬酸钾、氯化钾溶解在水中得溶液B；

（3）将溶液A与溶液B混溶均匀后得储备液；

（4）将氯化钙溶于水配成质量浓度为0.5-2%的溶液，钙离子浓度影响微球中药物的释放速度，随钙离子浓度的增加，微球中药物的释放速度减缓，采用的钙离子浓度太低时，制备的凝胶小球硬度小，在制备和冲洗中难以保持完整的球形，小球互相粘连；

（5）将海藻酸钠溶于水配成质量浓度为1-2%的溶液，海藻酸钠浓度会影响药物在体内的释放速度，但是海藻酸钠浓度过高（2%）会导致溶液过粘，不利于滴制法的进行，而浓度过低将会导致液滴形状不规则，成球性差；

（6）将步骤（3）获得的储备液添加至步骤（5）配制的海藻酸钠溶液中，搅拌至混合均匀，采用微量注射泵将上述溶液滴入步骤（4）的氯化钙溶液中，边滴入边搅拌底液，以此避免微球间产生粘连，胶凝20-40min得微球，凝胶时间影响凝胶小球的外观，凝胶时间短，钙离子与海藻酸钠的胶凝反应不完全，凝胶小球中水分较多，干燥过程中凝胶小球易粘连，干燥后的形状不规则；

（7）采用缓冲溶液冲洗步骤（6）获得的微球3-5次，得醋酸棉酚海藻酸钙凝胶微球。

作为优选方案，步骤（1）中溶液A中醋酸棉酚的浓度为1-2mg/ml。

作为优选方案，步骤（2）中溶液B中ε-聚赖氨酸浓度为1-3 mg/ml，双氯芬酸钾浓度为0.5-2mg/ml，氯化钾浓度为3-5mg/ml。

作为优选方案，步骤（6）中微量注射泵的推进速度为8-15ml/h。

作为优选方案，步骤（7）中所述缓冲溶液为PBS缓冲溶液。

进一步的，PBS缓冲溶液配制方法为：准确称取氯化钾、氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾溶解于水中，配制成pH=6.8的PBS缓冲溶液；缓冲溶液的pH值对药物释放度有一定的影响，与药物本身溶解度及微球的释药性质有关。