[发明专利]一种新型替尼类化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种结构式(Ⅰ)所示的新型替尼类化合物，其中，R1选自芳基或杂芳基，其中芳基或芳杂基被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、炔基、氰基、三氟甲基、甲氧基、卤代苄基所取代；R2为1,4,7,10‑四氮杂环十二烷或1,4,7‑三氮杂环壬烷，还提供了所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，本发明的替尼类化合物对A549细胞系均有明显抑制作用，能明显促进A549细胞凋亡，并且效果明显优于吉非替尼。

技术领域

本发明涉及一种新型替尼类化合物及其制备方法，及其在制备抗肿瘤化合物中的应用。

背景技术

吉非替尼(Gefitinib，伊瑞可，易瑞沙)是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂，是第一个被批准用于治疗非小细胞肺癌的分子靶向药物。其结构式如下：

吉非替尼药物小分子可以和表皮生长因子受体络氨酸激酶进行可逆的结合，从而竞争性阻止ATP与络氨酸激酶相结合，从而阻止络氨酸激酶自身的磷酸化。这将阻断细胞抗凋亡信号以及细胞增殖信号通路的转导，从而抑制癌细胞的增长。吉非替尼的耐受性良好，对非小细胞肺癌具有良好的治疗效果，正是由于吉非替尼对非小细胞肺癌良好的疗效。

尽管非小细胞肺癌与EGFR以及相应配体的过量表达有关，但是并没有直接的证据能够表明EGFR以及相应配体的过量表达程度与吉非替尼药物疗效之间的关系。临床结果显示，吉非替尼对没有吸烟史的患者，女性患者以及日本患者具有较好的疗效。后续的研究发现，对于具有EGFR络氨酸激酶区基因突变的患者，往往具有较好的疗效。这种突变是由于19号外显子碱基缺失以及21号外显子突变所造成的。这些患者使用吉非替尼进行治疗的效果往往较化疗的治疗效果好。所以在非小细胞肺癌的治疗中，采用基因筛选的方式来确定患者治疗的方式，吉非替尼在具有的这类突变的患者中具有55％的有效治疗率。

在安全性方面，吉非替尼的不良反应主要是皮疹与腹泻。在与化疗相比，采用吉非替尼治疗的患者在生命质量以及病症改善方面均具有优势。吉非替尼的系列化合物如厄洛替尼、埃克替尼等，也已经广泛的应用于晚期非小细胞肺癌的治疗。

因此，在保留喹唑啉环系骨架结构的基础上，如何设计得到吉非替尼的系列化合物，对寻找新的抗肿瘤药物具有重要的意义。

发明内容

为了解决以上技术问题，本发明的目的在于提供一种新型替尼类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明提供了一种结构式(Ⅰ)所示的新型替尼类化合物：

其中，R1选自芳基或杂芳基，其中芳基或芳杂基被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、炔基、氰基、三氟甲基、甲氧基、卤代苄基所取代；

R2为1,4,7,10-四氮杂环十二烷或1,4,7-三氮杂环壬烷。

其中，烷基为乙基。