[发明专利]一种制备依维莫司无定形固体的方法

说明书

本发明公开了一种制备依维莫司无定形固体的方法，属于医药领域。本发明方法包括以下步骤：(1)将依维莫司溶于有机溶剂中，得含依维莫司的溶液；其中，所述有机溶剂为腈类、醇类、酮类或呋喃；(2)向步骤(1)所得的溶液中加入水，浓缩，过滤，干燥，得依维莫司无定形固体。本发明方法操作方便，处理的样品量大，便于工业化，且收率较高，高达94％；同时，由于母液最终几乎只剩下水，对依维莫司几乎无溶解性，母液无需回收再精制，母液中的损失几乎可忽略不计，将少了工序，降低了后处理成本。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种依维莫司无定形固体的制备工艺。

背景技术

依维莫司又名40-0-(2-羟基)乙基雷帕霉素，英文名everolimus，分子式：C₅₃H₈₃NO₁₄，分子量：958.22，结构式如式1所示：

依维莫司是一种mTOR的抑制剂(雷帕霉素哺乳动物靶点)，PI3K/AKT通路下游的一种丝氨酸苏氨酸激酶。依维莫司由瑞士诺华公司(Novartis)最先研制开发，商品名Certican，2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占领欧洲市场。

依维莫司临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。其作用机制主要包括免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用。常与环孢素等其他免疫抑制剂联合使用以降低毒性。此外，除了肾细胞癌，依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。

CN102464669B虽然提供了一种无定形依维莫司的制备方法，将依维莫司溶于醚中，向其中滴加烷烃或环烷烃，析出无定形固体。这种方法不仅需要用到两种有机溶剂，而且最终得到的产品收率较低，最高收率仅为82％，无法满足市场需求。

鉴于依维莫司在医药领域的用途越来越广泛，对制备得到的依维莫司进行后处理，得到一种纯度高的依维莫司无定形固体，以更进一步扩大其应用领域，就变得非常有必要。因此，亟需一种操作方便、处理量大、便于工业化的制备方法来得到依维莫司无定形固体。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种制备依维莫司无定形固体的方法。

本发明提供了一种制备依维莫司无定形固体的方法，它包括以下步骤：

(1)将依维莫司溶于有机溶剂中，得含依维莫司的溶液；其中，所述有机溶剂为腈类、醇类、酮类或呋喃；

(2)向步骤(1)所得的溶液中加入水，浓缩，过滤，干燥，得依维莫司无定形固体。

步骤(1)中，所述腈类为乙腈。

步骤(1)中，所述醇类为C₁～C₄的醇。

优选地，所述醇类为甲醇或乙醇。

步骤(1)中，所述酮类为C₃～C₅对称或不对称酮。

优选地，所述酮类为丙酮。

步骤(1)中，所述依维莫司与有机溶剂的质量体积比为1:1～100g/m1；优选地，所述依维莫司与有机溶剂的质量体积比为1:1～20g/m1；更优选地，所述依维莫司与有机溶剂的质量体积比为1:5g/m1。

步骤(2)中，所述依维莫司与水的质量体积比为1:0.1～50g/m1；优选地，所述依维莫司与水的质量体积比为1:5～20g/m1。

步骤(2)中，所述浓缩是将其体积浓缩至初始体积的0.1～1。

优选地，所述浓缩是将其体积浓缩至初始体积的0.1～0.3。