[发明专利]一种氢溴酸沃替西汀中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种氢溴酸沃替西汀中间体1-叔丁氧基羰基-4-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-3,5-二氧代哌嗪的制备方法，该化合物为氢溴酸沃替西汀的重要中间产品。

背景技术

重度抑郁症由患者个体内遗传系统（基因）存在异常，或后天环境的巨变所引起的一种情绪性功能障碍，以持久自发性的情绪低落为主的一系列抑郁症状。该疾病可威胁人的生命安全，诱发身体疾病，使人产生负面情绪，剥夺人的社会功能。对个人及社会造成极大的负担。

氢溴酸沃替西汀由日本武田制药与丹麦灵北制药共同研制，适应症为成人重度抑郁症(MDD)和广泛性焦虑症(GAD)，2013年9月在美国批准上市。临床试验表明氢溴酸沃替西汀对于重度抑郁症的疗效确切，副作用小，有望成为最成功的重度抑郁症的治疗药物。因此，该药物具有良好的市场前景。

目前，氢溴酸沃替西汀的合成路线主要有以下两条：

路线一：专利WO2014161976A1报道

路线二：专利WO2013102573A1报道

这里，路线一原料易得，价格低廉，但是采用了双(2-氯乙基)胺，该物质具有致癌作用，不利于产品的质量控制。路线二采用的原材料极难获得，且价格昂贵。

专利CN1561336A报道,设计了以下路线：

专利CN1561336A中指出使用羰基二咪唑为缩合剂，在四氢呋喃中，将中间体B与N-Boc-亚氨基二乙酸缩合，生成中间体C。该反应时间为72小时，反应时间长，反应不完全；且反应温度高，不利于安全环保；同时未对产品进行精制，产品质量差。

发明内容

本发明人在氢溴酸沃替西汀合成试验的过程中，发现采用缩合剂及催化剂存在下，在非质子类溶剂中，在20~30℃温度范围内，以中间体B为原料，与N-Boc-亚氨基二乙酸缩合得到中间体C反应液，反应液经萃取、浓缩，重结晶，得到高纯度的中间体C。此外，本发明得到产品的收率为80%~90%，可得到纯度大于99%的中间体C。本发明较专利CN1561336A而言，缩短了反应时间，降低了反应温度，使中间体B反应完全，得到高纯度高收率的中间体C，有利于安全环保，更适宜工业化生产。

本发明的目的是提供一种用制备于氢溴酸沃替西汀中间体C即1-叔丁氧基羰基-4-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-3,5-二氧代哌嗪的新方法，该方法能够使反应完全，同时缩短了生产周期，降低了安全环保风险，提高了产品质量，更适宜工业化生产。

本发明所涉及的反应，可以用如下方程式所表述：

中间体B 中间体C

具体而言，本发明提供了一种用于制备氢溴酸沃替西汀中间体C的新方法，其包括以下步骤：

a. 在缩合剂及催化剂的存在下，在非质子类有机溶剂中，在20~30℃温度范围内，以如下中间体B为原料，与N-Boc-亚氨基二乙酸缩合反应得到中间体C反应液；

中间体B 中间体C

b. 将步骤a得到的反应液经萃取、浓缩，重结晶，得到高纯度的中间体C。

在本发明的实施方案中，其中，所述的缩合剂为二环己基碳二亚胺，双异丙基碳二亚胺，3-乙基-1-（3-二甲基丙基）碳二亚胺；所述缩合剂的用量为中间体B的2.5~3.5当量（摩尔比）。

在本发明的实施方案中，所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶；用量为中间体B的0.05~0.1当量（摩尔比）。

在本发明的实施方案中，所述非质子类溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，或甲苯；所述非质子类溶剂用量为中间体B质量的8~13倍（单位为ml/g）。

在本发明的实施方案中，所述N-Boc-亚氨基二乙酸用量为中间体B的1.2~1.8当量（摩尔比）。

在本发明的实施方案中，所述重结晶溶剂包括乙醇，甲醇、异丙醇、正丙醇，所述用量为中间体B质量的15~20倍 (单位为ml/g）。

本发明的有益结果在于：本发明提供的1-叔丁氧基羰基-4-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-3,5-二氧代哌嗪（即中间体C）制备的方法，生产周期短，可得到高质量的中间体C，使产品质量可控，同时降低了安全环保风险，更适宜工业化生产。

附图说明

图1表示的是实施例1产物的纯度。

图2表示的是实施例1产物的氢谱。

图3表示的是实施例1产物的质谱(加钠)。