[发明专利]一种基于肌氨酸和多羰基类环酮化合物的螺旋吲哚类化合物的合成方法及其应用

说明书

本发明公开了一种基于肌氨酸和多羰基类环酮化合物的螺旋吲哚类化合物的合成方法，该合成方法包括将吡啶基类吲哚化合物与肌氨酸和多羰基类环酮化合物在乙醇水溶液中进行加成缩合反应，得到高产率的螺旋吲哚类化合物，然后再抽滤重结晶得到提纯的产物。与现有技术相比，本发明的合成方法简单、方便，利用单锅合成方法替代原有的多步反应，且原料易得，反应效率高，适合多种反应底物；同时得到的螺旋吲哚类化合物具有药物活性，可用于临床能较有效治疗肿瘤和癌症的药物中。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种基于肌氨酸和多羰基类环酮化合物的螺旋吲哚类化合物的合成方法及其应用。

背景技术

螺旋吲哚类(spirooxindole)化合物有报道可以作为P53-MDM2的抑制剂，这些小分子的化合物可以作为肿瘤治疗的一个药物，直接靶向肿瘤细胞而对正常细胞无影响。在过去的几年中，取得了重大进展的合成方法，以获得螺旋吲哚类衍生物，同时创造了一个手性季碳中心的方式。例如，Overman报道了一个不对称的分子内赫克反应，高对应选择性地合成了螺-吡咯-3,3'-吲哚]衍生物；(参考文献V.Caprio,B.Guyen,Y.Opoku-Boahen,J.Mann,S.M.Gowan,L.M.Kelland,M.A.Read and S.Neidle,Bio.Med.Chem.Lett.,2000,10,2063-2066.)

Xie和Wang报道了吲哚与氨基酸脂和靛红的一锅煮反应。(参考文献J.Liu,H.Sun,X.Liu,L.Ouyang,T.Kang,Y.Xie and X.Wang,Tetrahedron Lett.,2012,53,2336-2340.)

以上报道的方法，需要预先在吲哚环上进行修饰，反应位点也有所局限，不能快速大量的进行衍生化和分子骨架的改造，这就大大限制了产物多样性的研究。目前利用多组分合成和分步合成方法快速制备稠环骨架的方法已被药物合成学广泛采用，通过建立螺旋吲哚类化合物的多组分合成方法，可以快速实现其官能团化，对现有结构进行修饰，实现复杂体系的构建。但是现有的合成技术一般都需要经过较为复杂的合成步骤，而且反应原料价格较高昂，操作有一定难度等诸多问题。因此，提供一种螺旋吲哚类化合物的新型合成方法很有必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于肌氨酸和多羰基类环酮化合物的螺旋吲哚类化合物的合成方法，利用单锅合成方法替代原有的多步反应，将吡啶基类吲哚化合物与肌氨酸和多羰基类环酮化合物在乙醇水溶液中进行加成缩合反应，得到高产率的螺旋吲哚类化合物。

本发明还提供了这种螺旋吲哚类化合物在测试肺癌或胃癌细胞增殖实验方面的应用。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种基于肌氨酸和多羰基类环酮化合物的螺旋吲哚类化合物的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：

(1)将吡啶基类吲哚化合物、肌氨酸和多羰基类环酮化合物置于乙醇水溶液反应溶剂中，空气环境下，加热搅拌回流反应；其中，吡啶基类吲哚化合物、肌氨酸和多羰基类环酮化合物的摩尔比为1:(0.8-1):(1-1.2)；

(2)反应结束后，冷却至室温，产物经抽滤和重结晶分离纯化，得到螺旋吲哚类化合物。

所述步骤(1)中，乙醇水溶液反应溶剂中的无水乙醇和蒸馏水的体积比为2:(1-1.2)。

所述步骤(1)的反应条件为：空气环境下，加热条件下搅拌回流反应2-4h。

所述步骤(1)中，吡啶基类吲哚化合物与反应溶剂的用量比为1mmol:(45-50)mL。