[发明专利]一种替格瑞洛中间体的合成工艺

说明书

本发明公开了一种替格瑞洛中间体的合成工艺，属于药物合成技术领域。本发明以盐酸羟胺和氯甲酸苄酯为原料，制得化合物I，再与环戊二烯反应得到化合物II，最后双羟基化得到化合物III。本发明的合成工艺简单高效，具有原料廉价易得、过程易监控、条件温和、操作简单、收率高的优点，更适合工业大规模生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种替格瑞洛中间体的合成工艺。

背景技术

替格瑞洛(Ticagrelor)属于抗血小板聚集类抗血栓新药，于2011年7月被美国FDA批准上市，2012年11月，获得国家食品药品监督管理局(SFDA)颁发的进口药品许可证，正式在中国上市。替格瑞洛与抗血小板药物氯吡格雷、普拉格雷相比，具有见效快、药效高、副作用小的优点，就被众多国际治疗指南推荐用于急性冠状动脉综合征(ACS)治疗。

替格瑞洛的环戊醇结构复杂，戊烷环上五个位置中四个位置有取代基，合成难度最大。开发其简单高效的合成工艺，对降低替格瑞洛合成成本，具有重要的意义。中间体III是替格瑞洛的关键中间体，可以为替格瑞洛提供环戊醇结构，结构如下式所示：

文献(Tetrahedron，1997，53[9]：3347-3362)报道了一条此中间体的合成工艺，但存在以下缺点：(1)其中一个原料需要在线制备，制备过程需要用到剧毒的氯气，存在较大安全隐患，放大生产也有问题；(2)关键反应步骤(双羟基化)收率偏低，不到60％，且需要在-65℃下反应，条件苛刻，不利于工业化生产；(3)部分中间体没有明显发色基团，常规配备普通紫外检测器的液相色谱无法分析检测。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种替格瑞洛中间体的合成工艺，该合成工艺简单高效，具有原料廉价易得、过程易监控、条件温和、操作简单、收率高的优点，更适合工业大规模生产。

为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

一种替格瑞洛中间体的合成工艺，

具体包括以下步骤：

第一步，盐酸羟胺与氯甲酸苄酯反应，得到化合物I；

第二步，化合物I与环戊二烯反应，得到化合物II；

第三步，化合物II双羟基化，得到化合物III。

优选地，在第一步反应中，盐酸羟胺与碱和氯甲酸苄酯在溶剂中反应，萃取，除去溶剂后得化合物I的粗品；将化合物I的粗品溶解，结晶，得到化合物I。

进一步优选地，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种，优选为碳酸钠或碳酸钾；所述反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一种，优选为二氯甲烷。

进一步优选地，所述结晶溶剂为石油醚与二氯甲烷的混合溶剂；石油醚与二氯甲烷的混合比例为1～10:1，优选为3～5:1。

进一步优选地，盐酸羟胺与氯甲酸苄酯的反应温度为室温，优选为18～28℃；析晶温度为-5～30℃，优选为0～5℃。

优选地，在第二步反应中，化合物I与氧化剂和环戊二烯在混合溶剂中反应，分液、萃取水层、洗涤、干燥，除去溶剂得化合物II。

进一步优选地，所述氧化剂为高氯酸钠、氯酸钠、高碘酸钠、双氧水中的一种，优选为高碘酸钠；所述混合溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯中的一种与水的混合溶剂，优选为乙酸乙酯与水的混合溶剂；反应温度为0～30℃，优选为0～10℃。

优选地，在第三步反应中，反应溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氧六环中的一种，优选为四氢呋喃；反应温度为室温，优选为18～28℃。